Compuestos biciclicos de tetrahidropirrol.
Compuestos de acuerdo con la fórmula (Iaa) general
en la que
R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,
saturado; o un grupo fenilo; y
R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo CH2-heterociclilo; y
R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/003826.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: YENES MINGUEZ,SUSANA, TORRENS-JOVER, ANTONIO, PERICAS-BRONDO, MIGUEL ANGEL, GARCIA GRANDA,CARMEN, CUEVAS CORDOBES,FELIX.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/403 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. carbazol.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D209/52 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
PDF original: ES-2433135_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos biciclicos de tetrahidropirrol
Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (σ) y más particularmente a algunos derivados bicíclicos de tetrahidropirrol, a los procedimientos de preparación de tales compuestos, a los medicamentos que los comprenden y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral progresivo e irreversible sin causa ni cura conocidas. Los síntomas de la enfermedad incluyen pérdida de memoria, confusión, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientación y pérdida de la capacidad para el lenguaje. Siempre mortal, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia irreversible.
Según la American Health Assistance Foundation (AHAF) , se cree que más de 4, 5 millones de americanos padecen la enfermedad de Alzheimer y que para 2050, el número podría aumentar hasta 13, 2 millones. En todos los países en los que ha aumentado la esperanza de vida, también lo hecho la incidencia de enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer se está volviendo trágicamente común. Se calcula que actualmente hay 18 millones de personas en todo el mundo con enfermedad de Alzheimer. Se prevé que esta cifra sea de casi el doble en 2025 con 34 millones de personas.
Considerando el hecho de que en la actualidad no existe un tratamiento eficaz para esta enfermedad mortal, es imperativo encontrar nuevas soluciones para tratar la EA.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden distinguirse mediante los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (˰-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (σ-2) . El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. Los ligandos endógenos de sigma no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio de sigma incluyen la modulación de la función del receptor del glutamato, la respuesta de los neurotransmisores, la neuroprotección, el comportamiento y el conocimiento (Quirion, R. y cols. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayor parte de los estudios han implicado que los sitios de unión de sigma (receptores) son elementos de plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los fármacos de los que se ha notificado que son ligandos selectivos de sigma se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. y cols. Proc. Nati. Acad. Sci., 1996, 93: 8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC y en los sistemas inmunológico y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueda servir como nexo entre los tres sistemas.
Por tanto, los compuestos que se unen al receptor sigma y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor sigma.
Recientemente se ha encontrado que el receptor sigma-1 puede estar implicado en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (Uchida y cols., Am J Geriatr Psychiatr y 2005; 13: 1062-1066) .
Por tanto, era un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deberían ser adecuados para modular el receptor sigma, más particularmente el receptor sigma-1.
Dicho objetivo se logró al proporcionar compuestos bicíclicos sustituidos de tetrahidropirrolidina de fórmula (I) general facilitada más adelante, sus estereoisómeros, sales correspondientes de los mismos y solvatos correspondientes de los mismos.
Se han descrito ya en la técnica ciclopentanonas y ciclopentenonas. El documento WO 2004/13117 A1 (Chaterhouse Therapeutics Limited) revela ciclopentanonas y ciclopentenonas que difieren de los compuestos de tetrahidropirrolidina bicíclica sustituida de fórmula (I) general por su patrón de sustitución, especialmente la posición del grupo carbonilo. Se aplica una situación similar a los compuestos encontrados en las solicitudes de patente publicadas EP 731 802 A1 (documento WO 1995/15327; BASF Aktiengesellschaft) y EP 648 762 A2 (Eli Lilly and Company) que difiere de los compuestos de fórmula (I) entre otras cosas bien por la posición diferente de su doble enlace o bien por un grupo CO2-R adicional o por la carencia de un resto éster, respectivamente.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de tetrahidropirrolina bicíclicos sustituidos de fórmula (Iaa) general
en la que R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; o un grupo fenilo; 5 y
R’ representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo CH2-heterociclilo; y R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal, saturado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos. Un [no reivindicado] aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de tetrahidropirrolina bicíclicos sustituidos de fórmula (I) general
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como 20 miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente al menos monosustituido;
en la que el enlace entre Y y Z puede estar insaturado (Y=Z) o saturado (Y-Z) ;
en caso de que Y y Z sean (Y=Z) , Y representa CH y Z representa C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C- (C=O) -R8; un grupo C-CH2 (SO2) -R9; un grupo C-CH2 (SO2) -NR10R10a; o un grupo C- (C=O) -NR10R10a;
en caso de que Y y Z sean (Y-Z) , Y representa CH2; C-R11R12; un grupo CH- (C=O) -R16; un grupo CH- (SO2) -R17; un grupo CH- (SO2) -NR18R18a; o un grupo CH- (C=O) -NR18R18a y Z representa CH-R6; CH-CHR7R7a; un grupo CH- (C=O) -R8; un grupo CH-CH2 (SO2) -R9; un grupo CH-CH2 (SO2) -NR10R10a; o un grupo CH- (C=O) -NR10R10a;
R2, R3, R4 y R6 representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, 3
opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente al menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o del grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico al menos monosustituido;
R5, R5a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de acuerdo con la fórmula (Iaa) general
en la que R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; o un grupo fenilo; y R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo
CH2-heterociclilo; y R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de
los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R6 representa un grupo alquilo C1-6 lineal, saturado; un grupo fenilo; y R1 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, saturado; un grupo fenilo; un grupo bencilo; un grupo CH2-heterociclilo; y R19 representa un grupo alquilo C1-4 lineal, saturado; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de
los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
3. Compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 o 2, seleccionados del grupo que cosiste en: 2- (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) propanoato de (2S) -etilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) propanoato de (2S) -etilo; 2- ( (3aS, 6aR) - (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-1 (1H) -il) propanoato de (2S) -etilo; 2- (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) - il) propanoato de (2S) -etilo; 2- ( (3aR, 6aS) -5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) propanoato de- (2S) -etilo; 2- ( (3aS, 6aR) -5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) propanoato de (2S) -etilo; 2- (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-metilbutanoato de (2S) -etilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-metilbutanoato de (2S) -etilo;
2. ( (3aS, 6aR) - (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-metilbutanoato de (2S) -etilo; 2- (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) - il) -3-metilbutanoato de (2S) -etilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-metilbutanoato de (2S) -etilo; 2- (3aS, 6aR) - (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-metilbutanoato de (2S) -etilo; 4-metil-2- (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -pentanoato de (2S) -metilo; 4-metil-2- ( (3aR, 6aS) -4-oxo-5-fenil-l, 3a, 4, 6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -pentanoato de (2S) -metilo; 4-metil-2- ( (3aS, 6aR) -4-oxo-5-fenil-l, 3a, 4, 6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -pentanoato de (2S) -metilo; 2- (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -4-metilpentanoato de (2S) -metilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -4-metilpentanoato de (2S) -metilo; 2- ( (3aS, 6aR) - (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -4-metilpentanoato de (2S) -metilo; 2- (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-fenilpropanoato de (2S) -metilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (4-oxo-5-fenil-1, 3 a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-fenilpropanoato de (2S) -metilo; 2- ( (3aS, 6aR) - (5-butil-4-oxo-1, 3 a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-fenilpropanoato de (2S) -metilo; 2- (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[e]pirrol-2 (1H) -il) -3-fenilpropanoato de (2S) -metilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopentafc]pirrol-2 (1H) -il) -3-fenilpropanoato de (2S) -metilo; 2- ( (3aS, 6aR) - (5-butil-4-oxo-1, 3 a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-fenilpropanoato de (2S) -metilo; 2- (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3-fenilpropanoato de (2S) -metilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -2-fenilacetato de (2S) -metilo; 2- ( (3aS, 6aR) - (4-oxo-5-fenil-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -2-fenilacetato de (2S) -metilo; 2- (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) - il) -2-fenilacetato de (2S) -metilo; 2- ( (3aR, 6aS) - (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -2-fenilacetato de (2S) -metilo; 2- ( (3aS, 6aR) - (5-butil-4-oxo-1, 3a, 4, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -2-fenilacetato de (2S) -metilo; 3- (1H-indol-3-il) -2- ( (3a, 6a-cis) -6-oxo-5-fenil-3, 3a, 6, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) propanoato de (2S) -metilo;
o 2- ( (3a, 6a-cis) -5-butil-6-oxo-3, 3a, 6, 6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H) -il) -3- (lH-indol-3-il) propanoato de (2 ) -metilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
4. Un procedimiento de preparación de un compuesto de tetrahidropirrol bicíclico sustituido de fórmula general (Iaa) haciendo reaccionar un compuesto de pirrolina sustituido de fórmula general (II) ,
en la que R1 y R19 tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) general,
≡ Z (III)
en la que Z representa un grupo CH-R6; para dar compuestos de fórmula (laa) general,
5. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de tetrahidropirrol bicíclico sustituido de fórmula (Iaa) general, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, estando dicho compuesto opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, un racemato, o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
6. Uso de un compuesto de fórmula (Iaa) general de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento.
7. Uso de un compuesto de fórmula (Iaa) general de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma, caracterizado porque la enfermedad o afección mediada por receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer;
8. Un compuesto de fórmula (Iaa) general de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección mediada por receptor sigma, caracterizado porque la enfermedad o afección mediada por receptor sigma es la enfermedad de Alzheimer;
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