Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que:

n es de 1 a 6;

R1 es alquilo C1-6;

R2 es H;

R3 y R4 se eligen independientemente de H, alquilo C1-6 e hidroximetilo;

R5 se elige de OH y alcoxilo C1-6;

R6 se elige de H, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y ciclohexiloxilo;

cada uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de H, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6,alquinilo C2-6, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclohexiloxilo, C

(O)OH, CN, NO2, halógeno, fenilo, fenilosustituido, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, pirazolilo,piridazinilo, piridazinilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, quinolinilo,tiazol, tiazol sustituido, tienilo, tienilo sustituido, morfolinilo y piperidinilo, en la que:

los sustituyentes en los grupos R7, R8, R9 y R10 sustituidos son -X, -R33, -OR33, -CX3, -CF3, -CN, -C(O)R33 o-C(O)OR33, en los que:

X es halógeno; y

R33 es H, alquilo C1-6, -NR35R36, fenilo, ciclohexilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en el que R35 y R36 sonindependientemente H o alquilo C1-6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/046785.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ALLEN, JENNIFER R., TEGLEY, CHRISTOPHER, M., HUNGATE, RANDALL, W., BISWAS,KAUSTAV, FROHN,MICHAEL,J, NEIRA,Susana,C, BURLI,Roland, GOLDEN,JENNIFER E, MERCEDE,STEPHANIE J, MULLER,KRISTINE M, PETERKIN,TANYA A. N, KURZEJA,ROBERT, YU,VIOLETA, DAO,JENNIFER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/47 (Quinoleínas; Isoquinoleínas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4709 (Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína... > C07D215/22 (unidos en posición 2 ó 4)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos El factor de transcripción celular HIF (factor inducible por hipoxia) ocupa una posición central en la homeostasis de oxígeno en una amplia gama de organismos y es un regulador clave de las respuestas a la hipoxia. Los genes regulados por la actividad transcripcional de HIF pueden desempeñar papeles críticos en la angiogénesis, la eritropoyesis, la producción de hemoglobina F, el metabolismo energético, la inflamación, la función vasomotora, la apoptosis y la proliferación celular. HIF también puede desempeñar un papel en el cáncer, en el que comúnmente está regulado por incremento, y en las respuestas fisiopatológicas a isquemia e hipoxia.

El complejo transcripcional de HIF comprende un heterodímero a1: HIF-1 es una proteína nuclear constitutiva que se dimeriza con subunidades de HIF-a reguladas por oxígeno. La regulación por oxígeno se produce a través de la hidroxilación de las subunidades de HIF-a, que entonces se destruyen rápidamente por el proteasoma. En células oxigenadas, la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau (pVHL) se une a las subunidades de HIF-a hidroxiladas, promoviendo de ese modo su proteólisis dependiente de ubiquitina. Este proceso se suprime en condiciones hipóxicas, estabilizándose HIF-a y promoviendo la activación transcripcional por el complejo HIF a1. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense 6.787.326.

La hidroxilación de subunidades de HIF-a puede producirse en residuos de prolina y asparagina y puede estar mediada por una familia de enzimas dependientes de 2-oxoglutarato. Esta familia incluye las isozimas de HIF prolil hidroxilasas (PHD) , que hidroxilan Pro 402 y Pro 564 de HIF1a humano, así como el factor que inhibe HIF (FIH) , que hidroxila Asn 803 de HIF1a humano. La inhibición del FIH o las PHD conduce a la estabilización y activación transcripcional de HIF. Véase, por ejemplo, Schofield y Ratcliffe, Nature Rev. MoI. Cell Biol., vol. 5, páginas 343-354 (2004) .

El documento EP-A-1538160 da a conocer nuevos derivados de 4-hidroxi-isoquinolin-3-carboxamida N-sustituidos, siendo dichos derivados inhibidores de la biosíntesis de prolil-4-hidroxilasa y colágeno útiles para tratar fibrosis,

especialmente del hígado. El documento EP-A-0765871 da a conocer quinolin-2-carboxamidas hidroxi-sustituidas y su uso como inhibidores de la biosíntesis de prolil-4-hidroxilasa y colágeno en el tratamiento de fibrosis.

En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I:

I

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que: n es de 1 a 6; R1 es alquilo C1-6; R2 es H; R3 y R4 se eligen independientemente de H, alquilo C1-6 e hidroximetilo;

R5 se elige de OH y alcoxilo C1-6;

R6 se elige de H, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y ciclohexiloxilo;

cada uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de H, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclohexiloxilo, C (O) OH, CN, NO2, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, pirazolilo, piridazinilo, piridazinilo sustituido,

piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, quinolinilo, tiazol, tiazol sustituido, tienilo, tienilo sustituido, morfolinilo y piperidinilo, en la que:

los sustituyentes en los grupos R7, R8, R9 y R10 sustituidos son -X, R33, -OR33, -CX3, -CF3, -CN, -C (O) R33 o -C (O) OR33, en los que: X es halógeno; y

R33 es H, alquilo C1-6, -NR35R36, fenilo, ciclohexilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en el que R35 y R36 son independientemente H o alquilo C1-6.

Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

El presente documento también se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento.

En el presente documento se proporciona adicionalmente un compuesto para uso en el aumento de la actividad o los niveles de HIF en un sujeto administrando al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.

Se proporciona además un compuesto para su uso en el tratamiento de un estado en el que se desea modular la actividad de HIF, que comprende administrar a un sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.

También se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con hipoxia o isquemia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.

También se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de anemia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.

Se proporciona además un compuesto para su uso en la modulación de la cantidad de HIF en una célula, que comprende poner en contacto la célula con al menos un compuesto descrito en el presente documento.

Se proporciona adicionalmente un compuesto para su uso en el aumento de la cantidad de hemoglobina F en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.

También se proporciona un compuesto para su uso en la modulación de angiogénesis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.

Se proporciona adicionalmente un compuesto para su uso en el tratamiento de al menos una enfermedad en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento.

También se proporciona un compuesto para su uso en la inhibición de la hidroxilación de HIF en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.

La figura 1 ilustra la razón de la señal de fluorescencia con respecto al fondo generada por la interacción de Eu-VCB con estreptavidina-APC-péptido hidroxiprolil-HIF1a.

La figura 2 ilustra la razón de la señal de HTRF generada por la interacción de Eu-VCB con estreptavidina-APCpéptido hidroxiprolil-HIF1a con respecto una señal de fondo generada por la interacción de Eu-VCB con estreptavidina-APC-péptido HIF1a (no hidroxilado) . El panel A ilustra un intervalo de péptido 0-125 nM. El panel B ilustra un intervalo de péptido 0-10 nM.

La figura 3 ilustra la unión a VCB y detección de HTRF para determinar la hidroxilación por HIF PHD2 de un péptido HIF1a. El panel A ilustra un transcurso temporal para la hidroxilación del péptido HIF1a con cantidades crecientes de enzima HIF PHD2. El panel B ilustra las tasas iniciales con concentraciones crecientes de enzima.

La figura 4 ilustra la curva de unión de Ru-VCB/biotina-HIF-OH y la determinación del intervalo lineal mediante la detección por ECL.

Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos mostrados en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de la desviación estándar hallada en sus respectivas mediciones de prueba.

Tal como se usa en el presente documento, cuando aparece cualquier variable más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las demás apariciones. Cuando entran en conflicto la estructura química y el nombre químico, la estructura química es determinante de la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I:

I

5 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que:

n es de 1 a 6;

R1 es alquilo C1-6;

R2 es H;

R3 y R4 se eligen independientemente de H, alquilo C1-6 e hidroximetilo;

10 R5 se elige de OH y alcoxilo C1-6;

R6 se elige de H, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y ciclohexiloxilo;

cada uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de H, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6,

alquinilo C2-6, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclohexiloxilo, C (O) OH, CN, NO2, halógeno, fenilo, fenilo

sustituido, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, pirazolilo,

15 piridazinilo, piridazinilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, quinolinilo,

tiazol, tiazol sustituido, tienilo, tienilo sustituido, morfolinilo y piperidinilo, en la que:

los sustituyentes en los grupos R7, R8, R9 y R10 sustituidos son -X, -R33, -OR33, -CX3, -CF3, -CN, -C (O) R33 o

- C (O) OR33, en los que:

X es halógeno; y

20 R33 es H, alquilo C1-6, -NR35R36, fenilo, ciclohexilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en el que R35 y R36 son

independientemente H o alquilo C1-6.

2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo;

ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético;

25 ácido 2- (6-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético;

ácido 2- (6-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético;

ácido (R) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico;

ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico;

2- (4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo;

30 ácido 2- (4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético;

ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético;

ácido 2- (6- (4-terc-butilfenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético;

ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) -2-metilpropanoico;

ácido (R) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) -3-metilbutanoico;

2. (7-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) -3-metilbutanoico; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (4-trifluorometil) fenil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (3-trifluorometil) fenil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (2-fluorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-6- (3-isopropilfenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-6- (4-metoxifenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-6- (naftalen-2-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (benzo[b]tiofen-2-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (4-fenoxifenil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (2-clorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (3-clorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-6- (1H-indol-5-il) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido 2- (7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-6- (2-metoxifenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (4-clorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (3-formilfenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-6- (3-metoxifenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -3-hidroxi-2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7- (3-clorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7- (4-clorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; N- (2-amino-2-oxoetil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamida; 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido (S) -2- (4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-7- (4-metoxifenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; (S) -2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (2-fenil) -fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; (S) -2- (7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (piridin-3-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (2-cloro-5-metilpirimidin-4-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; (S) -2- (4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; 2- (4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (3-piperidin-1-il) fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (3-pirrolidin-1-il) fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; (S) -2- (5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; 2- (5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido 2- (4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido (S) -2- (5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; (S) -2- (6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido 2- (5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido (S) -2- (6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; 2- (7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; (S) -2- (7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido (S) -2- (7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (6- (6-cloropiridin-3-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-6- (3-hidroxifenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (2-ciclohexilfenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) butanoico; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (piridin-4-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (piridin-2-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-o-tolil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 3- ( (carboximetil) carbamoil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-carboxílico; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-6- (naftalen-1-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-p-tolil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7-etinil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-7- (2-metoxifenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (2-formilfenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (quinolin-5-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7- (2-clorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; 2- (4-hidroxi-1-metil-6- (3-metiltiofen-2-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; 2- (4-hidroxi-1-metil-7- (3-metiltiofen-2-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (tiofen-2-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-6- (2-metilpiridin-3-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3

carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-7- (3-metiltiofen-2-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (1H-pirazol-4-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (4-hidroxi-6-yodo-1, 7-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; ácido 2- (4-hidroxi-1, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-6- (3-metiltiofen-2-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; (S) -2- (4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; 2- (4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido 2- (4-hidroxi-6-yodo-1, 7-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; (S) -2- (4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; 2- (5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; 2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-2-oxo-6-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (tiofen-3-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-7- (3-metoxifenil) -1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (tiofen-2-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (piperidin-1-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (tiofen-2-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; 2- (6- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; ácido 2- (5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-2-oxo-6-fenil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7-ciano-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (benzofuran-2-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (4-hidroxi-1, 5-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; (S) -2- (4-hidroxi-1, 5-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; 2- (7- (4-clorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1, 5-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (4-hidroxi-1, 5-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; (S) -2- (5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1, 8-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (4-hidroxi-1, 8-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (7- (3-cloro-4-metoxifenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (5-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (4-trifluorometil) fenil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1- (metil-2-oxo-7- (quinolin-3-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-6- (2-metilpiridin-3-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (5-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de terc-butilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-7-morfolino-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (2-bromofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7-etil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (pirimidin-5-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (6- (6-cloropirimidin-4-il) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6- (pirimidin-2-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (6-ciano-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; 2- (4-hidroxi-1-metil-6- (6-metilpiridazin-3-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de etilo; 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-p-tolil-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-6- (6-metilpiridazin-3-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoato de metilo; ácido (S) -2- (6-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; 2- (4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de metilo; 2- (4-hidroxi-6-yodo-1, 7-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de terc-butilo; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (piperidin-1-il) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico; ácido 2- (6-ciano-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (4-hidroxi-1-metil-6-morfolino-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; ácido 2- (7- (4-cianofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; 2- (7- (4-dimetilamino) fenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de terc-butilo; clorhidrato de ácido 2- (7- (4-dimetilamino) fenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3

carboxamido) acético; 2- (4-hidroxi-1, 7-dimetil-6- (3-metiltiofen-2-il) -2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acetato de terc-butilo; ácido 2- (7- (3-cianofenil) -4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) acético; y ácido (S) -2- (4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7- (trifluorometil) -1, 2-dihidroquinolin-3-carboxamido) propanoico.

3. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto está presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de una enfermedad elegida de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.

5. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el aumento de la actividad o los niveles de HIF en un sujeto.

6. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un estado en el que se desea modular la actividad de HIF.

7. Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que dicho estado se elige de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.

8. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con hipoxia

o isquemia en un sujeto.

9. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la cantidad de HIF en una célula.

10. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el aumento de hemoglobina F en un sujeto.

11. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la angiogénesis en un sujeto.

12. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente que necesita tal tratamiento.

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad se elige de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.

14. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de la hidroxilación de HIF en un sujeto.

15. Uso del compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.

-VCB