Un compuesto de fórmula (1) que es

Compuestos basados en péptidos radiomarcados y usos de los mismos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos radiomarcados basados en péptidos y a su uso para la formación de imágenes para diagnóstico usando tomografía de emisión de positrones (PET). Dichos compuestos puede usarse, por lo tanto, para el diagnóstico o terapia de, por ejemplo, enfermedades malignas, enfermedades cardiacas, endometriosis, enfermedades relacionadas con inflamación, artritis reumatoide y sarcoma de Kaposi.

Antecedentes de la invención

La aplicación de péptidos bioactivos radiomarcados para la formación de imágenes para diagnóstico está ganando importancia en la medicina nuclear. Las moléculas biológicamente activas que interaccionan selectivamente con tipos celulares específicos son útiles para el suministro de radioactividad a tejidos diana. Por ejemplo, los péptidos radiomarcados tienen un potencial significativo para el suministro de radionúclidos a tumores, tejidos infartados e infectados, para la formación de imágenes para diagnóstico y radioterapia. ¹⁸F, con su semi-vida de aproximadamente 110 minutos, es el núclido emisor de positrones que se elige para muchos estudios de formación de imágenes del receptor. Por lo tanto, los péptidos bioactivos marcados con ¹⁸F tienen un mayor potencial clínico debido a su utilidad en PET para detectar cuantitativamente y caracterizar una gran diversidad de enfermedades.

Pueden formarse nuevos vasos sanguíneos por dos mecanismos diferentes: vasculogénesis o angiogénesis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos por ramificación de los vasos existentes. El estímulo principal para este procedimiento puede ser un suministro inadecuado de nutrientes y oxígeno (hipoxia) a las células en un tejido. Las células pueden responder secretando factores angiogénicos, de los cuales hay muchos; un ejemplo, que se menciona frecuentemente, es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos factores inician la secreción de enzimas proteolíticas que degradan las proteínas de la membrana basal, así como inhibidores que limitan la acción de estas enzimas potencialmente dañinas. El otro efecto prominente de los factores angiogénicos es provocar que las células endoteliales migren y se dividan. Las células endoteliales que están fijadas a la membrana basal, que forma una lámina continua alrededor de los vasos sanguíneos en el lado contraluminal, no experimentan mitosis. El efecto combinado de la pérdida de fijación y de las señales de los receptores para factores angiogénicos es provocar que las células endoteliales se muevan, se multipliquen y se redispongan consigo mismas y, finalmente, sintetizar una membrana basal alrededor de los nuevos vasos.

La angiogénesis es prominente en el crecimiento y remodelado de tejidos, incluyendo la cicatrización de heridas y procedimientos inflamatorios. Los tumores deben iniciar la angiogénesis cuando alcanzan un tamaño milimétrico para mantener su velocidad de crecimiento. La angiogénesis va acompañada de cambios característicos en las células endoteliales y su entono. La superficie de estas células se remodela durante la preparación para la migración, y se exponen estructuras crípticas donde la membrana basal se degrada, además de la diversidad de proteínas que están implicadas en efectuar y controlar la proteolisis. En el caso de tumores, la red de vasos sanguíneos resultante, normalmente está desorganizada, con la formación de pliegues agudos y también derivaciones arteriovenosas. La inhibición de la angiogénesis también se considera que es una estrategia prometedora para la terapia antitumoral. Las transformaciones que acompañan a la angiogénesis también son muy prometedoras para el diagnóstico, siendo un ejemplo las enfermedades malignas, aunque el concepto muestra también una gran promesa en la inflamación y una diversidad de enfermedades relacionadas con la inflamación, incluyendo aterosclerosis, siendo los macrófagos de las lesiones ateroscleróticas anteriores fuentes potenciales de factores angiogénicos.

El documento WO 2003/006491 describe compuestos basados en péptidos que se dirigen a receptores de integrina asociados con la angiogénesis. La Solicitud Internacional PCT/GB2004/001052 describe procedimientos adecuados para marcar vectores biológicamente activos con ¹⁸F. Sin embargo, existe una necesidad de compuestos basados en péptidos adicionales que tengan utilidad para técnicas de formación de imágenes para diagnóstico tales como PET.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos basados en péptidos y a su uso para la formación de imágenes para diagnóstico usando PET. Los compuestos basados en el péptido ¹⁸F analizados en el presente documento muestran una biodistribución (menor unión en el hígado y otros órganos), que es aproximadamente un 15% mayor en comparación con cualquier agente desarrollado anteriormente relativamente exitoso.

Una realización de la presente invención abarca un compuesto de fórmula (1).

en la que X es un carbono o nitrógeno.

Otra realización más de la invención implica un compuesto de fórmula 2.

en la que Y es un carbono u oxígeno y X es un nitrógeno o carbono.

Agentes de formación de imágenes PET. Los compuestos de fórmula (1) y (2) se preparan por procedimientos convencionales de síntesis de péptidos, por ejemplo, síntesis de péptidos en fase sólida, como se describe en Atherton, E. y Sheppard, R.C.; "Solid Phase Synthesis"; IRL Press: Oxford, 1989. La incorporación del grupo aminoxi en un compuesto de fórmula (I) se consigue mediante la formación de un enlace amida estable formado por reacción de una función amina peptídica con un ácido activado e introducida durante o después de la síntesis del péptido.

Otra realización más de la invención describe una composición radiofarmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1 ó 2, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Otra realización más de la presente invención describe un compuesto de fórmula 1 ó 2 para uso médico particularmente en el diagnóstico o formación de imágenes in vivo, por ejemplo por PET, de una enfermedad o afección asociada con la angiogénesis.

La expresión "enfermedades y afecciones asociadas con la angiogénesis" incluye aquellas enfermedades y afecciones a las que se hace referencia posteriormente. Se hace referencia también en este aspecto al documento WO 98/47541.

Las enfermedades y afecciones asociadas con la angiogénesis incluyen diferentes formas de cáncer y metástasis, por ejemplo, cáncer de mama, de piel, colorectal, pancreático, de próstata, de pulmón o de ovarios.

Otras enfermedades y afecciones asociadas con la angiogénesis son inflamación (por ejemplo, inflamación crónica), aterosclerosis, artritis reumatoide y gingivitis.

Son enfermedades y afecciones adicionales asociadas con la angiogénesis malformaciones arteriovenosas, astrocitomas, coriocarcinomas, glioblastomas, gliomas, hemangiomas (infantil, capilar), hepatomas, endometrio hiperplásico, miocardio isquémico, endometriosis, sarcoma de Kaposi, degeneración macular, melanoma, neuroblastomas, enfermedad de la arteria periférica ocluida, osteoartritis, psoriasis, retinopatía (diabética, proliferativa), escleroderma, seminomas y colitis ulcerosa.

Otra realización más de la presente invención describe un uso de un compuesto de fórmula 1 ó 2 para la fabricación de un compuesto radiofarmacéutico para su uso en el procedimiento de formación de imágenes in vivo.

Otra realización más de la presente invención muestra un procedimiento para generar una imagen de un cuerpo humano o animal, que comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 a dicho cuerpo y generar una imagen de al menos una parte de dicho cuerpo al que dicho compuesto se ha distribuido, usando PET.

Otra realización de la presente invención muestra un procedimiento para supervisar el efecto del tratamiento de un cuerpo humano o animal con un fármaco para combatir una afección asociada con el cáncer, preferiblemente...

1. Un compuesto de fórmula (1) que es

en la que X es un carbono o un nitrógeno.

2. Un compuesto de fórmula (2)

en la que Y es carbono u oxígeno y X es nitrógeno o carbono.

3. Una composición radiofarmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para uso médico, particularmente en el diagnóstico o formación de imágenes in vivo, por ejemplo por PET, de una enfermedad o afección asociada con angiogénesis.

5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un compuesto radiofarmacéutico para su uso en el procedimiento de formación de imágenes in vivo.

6. Un procedimiento para generar una imagen de un cuerpo humano o animal, que comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 a dicho cuerpo y generar una imagen de al menos una parte de dicho cuerpo al que se ha distribuido dicho compuesto usando PET.

7. Un procedimiento para supervisar el efecto del tratamiento de un cuerpo humano o animal con un fármaco para combatir una afección asociada con el cáncer, preferiblemente angiogénesis, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho cuerpo un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y detectar la captación de dicho compuesto por los receptores celulares, efectuándose dicha administración y detección opcionalmente, aunque preferiblemente, antes, durante y después del tratamiento con dicho fármaco.