Compuestos aza-benzofuranilo y métodos de utilización.

Compuesto seleccionado de la fórmula I:

y solvatos y sales del mismo,

en la que:

Z1 es CR1;

Z2 es CR2 o N;

Z3 es CR3 o N;

Z4 es CR4 o N;

donde uno o dos de Z2, Z3, y Z4 son N;

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, - (CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nC(=Y)nR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, alquilo C1-C12, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo;

W es

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C12;

X1 se selecciona entre R11, -OR11, -S(O)R11, y -S(O)2R11; cuando X1 es R11 o -OR11, R11 o -OR11 de X1 y -R5 se combinan opcionalmente juntos con el atomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo,- (CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, y R21;

X2 es arilo

R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo,

R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12

m y n se seleccionan independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

Y es independientemente O, NR11, o S;

donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 R11, R12, R13, R14, y R15 está opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquilo C1-C6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, - (CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')nR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16,- (CR19R20)n NR16C(=Y') R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, - (CR19R20)nOC(=Y')R16 -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, y R21;

cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12;

R21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6),

cada Y' es independientemente O, NR22, o S; y

R22 es H o alquilo C1-C12.

Compuestos aza-benzofuranilo y métodos de utilización [0001] CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de azabenzofuranilo con actividad anti-cancerosa y/o antiinflamatorio y más específicamente a compuestos de azabenzofuranilo que inhiben la actividad de MEK quinasa. La presente invención también se refiere a los compuestos para la utilización en métodos in vitro, in situ e in vivo de diagnóstico o tratamiento de células de mamífero, o condiciones patológicas asociadas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En la búsqueda por entender cómo Ras transmite las señales de crecimiento celular, el mecanismo de la MAP (proteína activada por mitógeno) quinasa (MAPK) ha surgido como la ruta clave entre El Ras unido a la membrana y el núcleo. El mecanismo de la MAPK comprende una cascada de sucesos de fosforilación que implican tres quinasas claves, concretamente Raf, MEK (MAP quinasa quinasa) y ERK (MAP quinasa) . El Ras unido a GTP activo da lugar a la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. A continuación, Raf fosforila MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Métodos in Enzymology 2001, 332, 417-431) . A continuación, la MEK activada fosforila sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK 1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK tiene lugar en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Métodos in Enzymology 2001, 332, 417-431) . La ERK fosforilada dimeriza y, a continuación, se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, la ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, que incluyen, pero sin limitación, el transporte nuclear, la transducción de señal, reparación de ADN, ensamblaje y translocación del nucleosoma, y procesamiento y traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . En general, el tratamiento de células con los factores de crecimiento conduce a la activación de ERK 1 y 2, lo cual da lugar a la proliferación y, en algunos casos, a la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139) .

Ha habido fuertes evidencias de que las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de proteínas quinasas implicadas en el mecanismo de la MAP quinasa conducen a una proliferación celular incontrolada y, finalmente, en la formación de tumores, en enfermedades proliferativas. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan lugar a una activación continua de este mecanismo debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo de Rad unido a GTP activado, dando lugar de nuevo a la activación del mecanismo de la MAP quinasa. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se hallan en el 60% de cánceres de colon y en más del 90% de cánceres pancreáticos, así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones bRaf en más del 60% de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf da lugar a una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras y líneas celulares de tumores primarios también han demostrado ser constitutivas o demostrado la sobrereacción del mecanismo de la MAP quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822) .

La MEK ha surgido como una diana terapéutica atractiva en le mecanismo en cascada de la MAP quinasa. La MEK, corriente debajo de Ras y Raf, es altamente específica para la fosforilación de MAP quinasa, de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. Se ha observado que la inhibición de MEK presenta un potencial beneficio terapéutico en varios estudios. Por ejemplo, se ha observado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratones desnudos (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicina 1999, 5 (7) , 810-816) ; Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de enero de 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6) , 851-859) .

También se han descrito varios inhibidores de MEK de molécula pequeña en, por ejemplo, WO02/06213, WO 03/077855 y WO03/077914. Aún existe la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como agentes terapéuticos efectivos y seguros para el tratamiento de una variedad de estados patológicos proliferativos, tales como condiciones relacionadas con a hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.

El documento WO 2005/061476 A2 describe aroilfuranos y aroiltipohenos y usos de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades neoplásicas y autoinmunes.

El documento US 6 653 346 describe derivados de benzofuranilo que son útiles en el tratamiento de condiciones isquémicas o inflamatorias y en la fabricación de formulaciones farmacéuticas y cosméticas para el tratamiento de dichas condiciones.

El documento EP 1 582 521 A describe derivados de aza-benzofuranilo que son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por trombos o émbolos.

El documento WO 2005/047292 A describe derivados de tienopirimidina como inhibidores de tirosina quinasas, especialmente TIE-2, y Raf-quinasas útiles en el tratamiento de tumores.

El documento WO 2007/027855 A describe compuestos aza-benzofuranilo que son útiles para la inhibición de Raf-quinasas y para el tratamiento de trastornos mediados por las mismas.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a compuestos de aza-benzofurano de Fórmula I (y/o solvatos y sales de los mismos) con actividad anticancerosa y/o antiinflamatoria, y más específicamente, con actividad inhibidora MEK quinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función de MEK quinasa, por ejemplo, mediante mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención y las composiciones de las mismas son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como el cáncer y/o enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide.

en la que: Z1 es CR1; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 oN; Z4 es CR4 o N; donde uno o dos de Z2, Z3, y Z4 son N; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y) R11, (CR14R15) nC (=Y) OR11, - (CR14R15) nC (=Y) nR11R12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) R11, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona entre R11, -OR11, -S (O) R11, y -S (O) 2R11; cuando X1 es R11 o -OR11, R11 o -OR11 de X1 y -R5 se combinan opcionalmente juntos con el atomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, y R21; X2 es arilo R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12 m y n se seleccionan independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; Y es independientemente O, NR11, o S; donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 R11, R12, R13, R14, y R15 está opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionado independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo C1-C6) , - (CR19R20) nC (=Y') R16, (CR19R20) n C (=Y') OR16, - (CR19R20) nC (=Y') nR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, (CR19R20) n NR16C (=Y') R17, - (CR19R20) n NR16C (=Y') OR17, - (CR19R20) n NR18C (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, (CR19R20) nOC (=Y') R16 - (CR19R20) nOC (=Y') OR16, - (CR19R20) nOC (=Y') NR16R17, y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de la fórmula I:

y solvatos y sales del mismo, en la que:

Z1 es CR1; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; donde uno o dos de Z2, Z3, y Z4 son N; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y) R11, (CR14R15) nC (=Y) OR11, - (CR14R15) nC (=Y) nR11R12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) R11, alquilo C1-C12, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; W es o R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona entre R11, -OR11, -S (O) R11, y -S (O) 2R11; cuando X1 es R11 o -OR11, R11 o -OR11 de X1 y -R5 se combinan opcionalmente juntos con el atomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, y R21; X2 es arilo R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12 m y n se seleccionan independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; Y es independientemente O, NR11, o S; donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 R11, R12, R13, R14, y R15 está opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo C1-C6) , - (CR19R20) nC (=Y') R16, (CR19R20) nC (=Y') OR16, - (CR19R20) nC (=Y') nR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, (CR19R20) n NR16C (=Y') R17, - (CR19R20) n NR16C (=Y') OR17, - (CR19R20) n NR18C (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, (CR19R20) nOC (=Y') R16 - (CR19R20) nOC (=Y') OR16, - (CR19R20) nOC (=Y') NR16R17, y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -O (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12;

R21

es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -O (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , cada Y' es independientemente O, NR22, o S; y R22 es H o alquilo C1-C12.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X1 se selecciona entre: 4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X1 se selecciona entre:

5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X1 es R11, y R11 y R5 se combinan juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar:

6. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X2 es:

7. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona entre H, CH3, CF3, CN, -NR11R12, -OR11, y Cl.

8. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 se selecciona entre H, CH3, F, o CF3.

9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R4 se selecciona entre CF3, Br, Cl, CN, -NR11R12, -OR11, y C (=O) nR11R12.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R4 se selecciona entre Cl, Br, Me, Et, F, CHF2, CF3 o -OH.

11. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R5 es H o metilo.

12. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R6 es H o metilo.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es OR11.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que W es OH.

15. Compuesto seleccionado entre

( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) -amida del ácido3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-bromo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- (4-etinil-2-fluoro-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ciclopropilmetoxi-amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[2, 3-c]piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (2-viniloxi-etoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- (4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxipropoxi) -amida del ácido 3- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- (2, 6-difluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 3- (2, 5-difluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico;Éster tert-butílico del ácido 4-{[3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carbonil]aminooxi}-piperidin-1carboxílico; (2-morfolin-4-il-etoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) amida del ácido 7-bromo-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico; (1-metilpiperidin-4-iloxi) amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (2-dimetilaminoetoxi) amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-tert-butoxifuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) (1-oxotiazolidin-3-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) (1, 1-dioxotiomorfolin-4-il) metanona; (3- (2, 5-difluoro-4- (4-pirazolil) fenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (R) -3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona;Éster etílico del ácido 2-dimetilcarbamoil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-7-carboxílico; Dimetilamida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -7-hidroximetil-furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; Dimetilamida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -7-fenoximetil-furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; sal sódica del ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; amida del ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico;

(2-metanosulfonilamino-etoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 7-cloro-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (2-hidroxietoxi) amida del ácido 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-isobutoxifuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-isopropoxifuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-benciloxifuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilo amino) -N- (3-hidroxi propoxi) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilo amino) -N-[3- (piridin-2-carboxamida) propoxi]furo [3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilo amino) -N-[3- (nicotinamida) propoxi] furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilo amino) -N-[3- (isonicotinamida) propoxi] furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilo amino) -N-propoxifuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-Fluoro-4-yodo-fenilo amino) -N-etoxifuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; N- (2- (Benciloxi) -2-metilo propoxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 2-hidroxi-2-metilpropil-3- (2-fluoro-4-yodo-fenilo amino) furo [3, 2-c]piridin-2-carboxilato; N- (2-hidroxietoxi) -3- (4-bromo-2-fluorofenilo amino) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (2-hidroxi-1-metil-etoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilo amino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (2-hidroxipropoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilo amino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; N-[3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilo amino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carbonil]-metanosulfonamida; (2-piperidin-1-iletoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; (3- (2-fluoro-4-yodofenilo amino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (R) -3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilo amino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (3S, 4S) -3, 4-dihidroxi pirrolidin-1-il) metanona; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (3-hidroxipropil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-metoxietil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N-isopropilfuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-ciclopropiletil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (3- (dimetilamino) propil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2- (2-hidroxietoxi) etil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; N- (3- (1H-imidazol-1-il) propil) -3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) (tiazolidin-3-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) ( (S) -3-hidroxi pirrolidin-1-il) metanona; (3- (4-bromo-2, 5-difluorofenilo amino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (R) -3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona; (3- (4-bromo-2-fluorofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (R) -3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) ( (3S, 4R) -3, 4-dihidroxipirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) ( (R) -3-aminopirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) ( (S) -3-hidroxipiperidin-1-il) metanona; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- ( (S) -1-hidroxipropan-2-il) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) (2- (tiazol-2-il) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) (3- (metilo sulfonil) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) (2- (hidroxi metil) piperidin-1-il) metanona; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietil) -N-metilfuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N, N-dimetilfuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2, 3-dihidroxipropil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- ( (R) -1-hidroxipropan-2-il) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) (3- (hidroxi metil) piperidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) ( (R) -2- (hidroxi metil) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) (4-hidroxi piperidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) ( (R) -3-hidroxipiperidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-il) (morfolino) metanona; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N-metilfuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2- (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) etil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (3, 4-dihidroxibutil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2- ( (S) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) etil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- ( (S) -3, 4-dihidroxibutil) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N-isopentilfuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N-feniloxifuro[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi) -3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-Fluoro-4-yodo-fenilamino) -N- (4-hidroxi-2-metilbutan-2-iloxi) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; N- ( (piridin-2-il) metoxi) 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) furo [3, 2-c]piridin-2-carboxamida; N- (1-Feniletoxi) 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; ( (R) -2-hidroxipropoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico; ( (S) -2-hidroxipropoxi) -amida del ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -furo[3, 2-c]piridin-2-carboxílico;

(3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) (3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (3R, 4R) -3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) (3-hidroxiazetidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilo amino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2R, 3R) -3-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilo amino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2R, 3R, 4R) -3, 4-dihidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-1il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) (pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2R, 4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2S, 4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2R, 4R) -4-amino-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) metanona; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (3-hidroxipropil) -N-metil furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; 3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (1H-pirazol-3-il) furo[3, 2-c]piridin-2-carboxamida; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2R, 3S) -3-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2R, 3R, 4S) -3, 4-dihidroxi-2- (hidroxi metil) pirrolidin-1il) metanona; azetidin-1-il (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) (3- (hidroximetil) azetidin-1-il) metanona; (3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) furo[3, 2-c]piridin-2-il) ( (2R, 3S, 4S) -3, 4-dihidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il) metanona;

y

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende además un segundo agente quimioterapéutico o un segundo agente antiinflamatorio.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para utilizar en un método de tratamiento, en el que el método es para inhibir el crecimiento anormal de células o tratar un trastorno hiperpoliferativo en un mamífero.

19. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y opcionalmente un segundo agente quimioterapéutico, en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento anormal de células o tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para utilizar en un método de tratamiento, en el que el método es para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero.

21. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y opcionalmente un segundo agente antiinflamatorio, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para utilizar en un método de tratamiento, en el que el método es para tratar una enfermedad autoinmune, trastorno destructor de huesos, trastornos proliferativos, enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica, enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero.

23. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y opcionalmente un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmune, trastorno destructor de huesos, trastornos proliferativos, enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad fibrótica, enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis o enfermedad renal en un mamífero.

24. Utilización según la reivindicación 19, 21 ó 23, en la que dicho segundo agente quimioterapéutico o antiinflamatorio es para la administración secuencia o consecutiva a dicho mamífero.