Compuestos antivirales.

Un compuesto, un tautómero del compuesto, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico delcompuesto o tautómero,

en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

un compuesto que tiene la Fórmula II:

en donde:

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y ciano;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y arilalquilo;

R25 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo;

R42 se selecciona del grupo que consiste en arilsulfanilo, heteroarilsulfanilo, y ariloxi; en donde R42 estásustituido en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente de R46;

R46 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino,

halógeno, dialquilamino, y alcoxicarbonilamino;

R70 se selecciona del grupo que consiste en arilo, y heterociclo; en donde R70 está sustituido en formaopcional con R75;

R75 es uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste enhidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, alquilo, haloalquilo, y arilo.

un compuesto que tiene la Fórmula III:

Compuestos antivirales CAMPO

La presente invención se refiere a compuestos efectivos en la inhibición de la replicación del virus de la Hepatitis C (“VHC”) . La presente invención además se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos. Además, la presente invención se refiere a dichos compuestos para usar en el tratamiento de la infección por VHC y la inhibición de la replicación del VHC o VIH.

ANTECEDENTES

El VHC, un patógeno humano, es un virus del ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia de Flaviviridae. Como es característico con todos los otros miembros de la familia de Flaviviridae, el VHC ha envuelto viriones que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus en un solo marco de lectura abierto, no interrumpido, individual. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos que codifican una poliproteína extensa individual de alrededor de 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína central, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína que se une a la membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Una proteasa celular descompone la proteína viral en la unión NS2-NS3 permitiendo que una proteasa viral (proteasa NS3) medie las descomposiciones posteriores. La proteína NS3 exhibe también actividades de trifosfatasa de nucleósidos y helicasa de ARN. NS2 y NS4A pueden, también, estar involucradas en la actividad proteolítica. NS5A es una fosfoproteína involucrada en la replicación. NS5B es una polimerasa de ARN dependiente del ARN. La Publicación de Patente U.S. No. 2004/0265792, publicada el 30 de diciembre de 2004, menciona que la inhibición de las proteínas no estructurales mencionadas con anterioridad pueden inhibir la replicación del VHC.

La infección por VHC está asociada con la patología hepática, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La enfermedad hepática de etapa final asociada con el VHC es la indicación más frecuente de transplante de hígado entre los adultos. La hepatitis C crónica puede tratarse con una inyección semanal de peginterferón-alfa en combinación con ribavirina diaria. El peginterferón-alfa es interferón-alfa unido a polietilenglicol para reducir la eliminación de la droga del cuerpo. Esto produce cumplimiento mejorado y actividad anti-viral clínicamente superior cuando se compara con tratamientos de inyecciones diarias de interferón-alfa. Las limitaciones sustanciales a la eficacia y tolerancia permanecen ya que muchos usuarios sufren efectos colaterales y la eliminación viral del cuerpo con frecuencia es inadecuada.

Se han realizado intentos por diseñar drogas que inhiben en forma específica las funciones del virus de la Hepatitis C. Boehringer Ingelheim en la patente U.S. No. 6.323.180 menciona compuestos tri-peptídicos como inhibidores de la serina de proteasa del VHC propuesto para tratamiento de la infección por VHC.

Otro enfoque es ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals) , un inhibidor anti-sentido complementario para una secuencia conservada del ARN del virus de la Hepatitis C. Esta molécula se une al ARN viral e inhibe la expresión de las proteínas requeridas para replicación.

La inhibición de la traducción del VHC, por un ARN de levadura que se une a los polipéptidos celulares y evita su interacción con el sitio de entrada al ribosoma interno viral (IRES) , se describe en Das et al, J. Virology, 72 (7) :56385647 (1998) .

Los compuestos heterocíclicos bicíclicos fusionados se han propuesto para varios usos relacionados con la ciencia vital. Algunos ejemplos de dichos compuestos heterocíclicos incluyen compuestos de naftiridina, piridopirimidina, pirimidopirimidina, pirazolopirimidina y tiazolo/tienopirimidina.

Los compuestos bicíclicos fusionados del tipo naftiridina se han investigado para determinar los usos en el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, Boots WO 93/13097, publicada el 8 de julio de 1993, menciona compuestos [1, 8]naftiridina, tales como hidrocloruro de 4- (4-metoxianilino) -6-etoxi-7-metil-1, 8- naftiridina-3carboxilato de etilo, propuesto para usar como agentes anti-reumáticos. Boots WO 95/00511, publicada el 5 de enero de 1995, menciona 4-aminopiridinas fusionadas en el anillo sustituidas, tales como 3- etoxi-5- (2-etoxi-5piridilamino) -2-metil- 1, 8-naftiridina, propuestas para usar como agentes anti-reumáticos. Zeneca WO 98/13350, publicada el 2 de abril de 1998, menciona compuestos [1, 8]naftiridina, tales como hidrocloruro de 2-acetamido-5- (2fluoro-5-hidroxi-4-metilanilino) -1, 8-naftiridina, propuestos como agentes anti-angiogénicos. Neurogen WO 2004/055004, publicada el 1 de julio de 2004, menciona compuestos con estructura de naftiridina como moduladores del receptor de capsaicina, siendo los compuestos específicos ácido 5- (4-trifluorometil- fenilamino) -2- (3trifluorometil-piridin-2-il) -[1, 6] naftiridina-7-carboxílico, y ácido 2- metoximetil-4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3trifluorometil-piridin-2-il) -[1, 8] naftiridina-3-carboxílico.

Los compuestos bicíclicos fusionados del tipo piridopirimidina se han investigado para varios usos en tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Pfizer WO 98/05661, publicada el 12 de febrero de 1998, menciona compuestos piridopirimidina sustituidos, tales como [8- (1-etil-propil) -2-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- pirido (2, 3-d) pirimidin-4il]- (2, 4, 6trimetil-fenil) -amina, como antagonistas del factor liberador de corticotropina (hormona) CRF (CRH) propuestos para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer y obesidad. Pfizer WO 98/23613, publicada el 4 de junio de 1998, menciona compuestos pirimidina bicíclicos fusionados, incluyendo compuestos piridopirimidinil-aminofenilo, tales como (3-etinil-fenil) -pirido[3, 4-d]pirimidin-4-il-amina, propuestos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer. Glaxo Wellcome, en su Patente U.S. Nro. 6.169.091, concedida el 2 de enero de 2001, menciona compuestos heteroaromáticos bicíclicos, tales como 4- (4-benciloxianilino) pirido[2, 3-d]pirimidina, como inhibidores de la quinasa de tirosina propuestos para el tratamiento de fibrosis, inflamación, enfermedades del sistema nervioso central y cáncer. Eli Lilly, WO 01/32632, publicada el 10 de mayo de 2001, menciona compuestos de pirimidina 4-sustituida, incluyendo 2-trifluorometil-4-[2- (2- (2- clorofenil) etilamino]pirido-[2, 3d]pirimidina hidrocloruro, como antagonistas mGluRl propuestos para el tratamiento de enfermedades neurológicas asociadas con la disfunción del glutamato tales como convulsiones, migraña, psicosis, ansiedad y dolor. Abbott Laboratories, WO 01/57040 publicada el 9 de agosto de 2001, menciona compuestos 6, 7-disubstituted-4aminopirido [2, 3-d] pirimidina, tales como 4-amino-6- (4-metilfenil) -7- (4-bromofenil) pirido[2, 3-d]pirimidina, como inhibidores de la quinasa de adenosina propuestos para el tratamiento de dolor e inflamación. Neurogen, WO 2004/055004, publicada el 1 de julio de 2004, menciona compuestos piridopirmidinil-aminofenilo, tales como ácido 2metil-2-{4-[2-metil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}-propiónico, como moduladores del receptor de capsaicina. Pfizer, Patente U.S. Nro. 6.395.733, concedida el 28 de mayo de 2002, menciona compuestos pirimidina fusionados con anillo heterocíclico, tales como 3-cloro-fenil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-il-amina, propuestos para el tratamiento de enfermedad hiperproliferativa, tales como el cáncer.

Los compuestos bicíclicos fusionados del tipo pirimidopirimidina se han investigado tanto para el control de plagas como para usos en el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Dow Elanco, Patente U.S. Nro. 5, 350, 749, concedida el 27 de septiembre de 1994, menciona compuestos 4-sustituidos-pirimido [2, 3-d] pirimidina propuestos para usar como fungicidas, insecticidas y miticidas. Warner-Lambert, WO 95/19774, publicada el 27 de julio de 1995, menciona compuestos pirimidopirimidina, tales como 4-bencilamino-7-metilaminopirimido[4, 5- d]pirimidina, como inhibidores de la quinasa de tirosina propuestos para el tratamiento del cáncer, vascular restenosis y psoriasis.

Los compuestos bicíclicos fusionados del tipo tienopirimidina se han investigado para varios usos en tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Warner-Lambert, WO 95/19774, publicada el 27 de julio de 1995, menciona compuestos de pirimidina heterocíclicos fusionados, incluyendo 4- (3-bromoaniIino) tieno[2, 3- d]pirimidina, como inhibidores de la quinasa de tirosina propuestos para el tratamiento del cáncer, vascular restenosis y psoriasis. Glaxo Wellcome, Patente U.S. Nro. 6, 169, 091, concedida el 2 de enero de 2001, menciona compuestos heteroaromáticos bicíclicos, tales como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del compuesto o tautómero, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

un compuesto que tiene la Fórmula II:

en donde: R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y arilalquilo; R25 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo;

R42 se selecciona del grupo que consiste en arilsulfanilo, heteroarilsulfanilo, y ariloxi; en donde R42 está sustituido en forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente de R46; R46 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino,

halógeno, dialquilamino, y alcoxicarbonilamino;

R70 se selecciona del grupo que consiste en arilo, y heterociclo; en donde R70 está sustituido en forma opcional con R75; R75 es uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, alquilo, haloalquilo, y arilo. un compuesto que tiene la Fórmula III:

en donde R80 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo, y haloarilo; y

un compuesto que tiene la Fórmula VII:

en donde:

A se selecciona del grupo que consiste en O y S;

R21 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y hidroxi;

o R21 tomado junto con R39 forman un heterociclo de 5-12 miembros que contiene por lo menos dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S; en donde el heterociclo está sustituido en forma opcional con arilo o halógeno; o R39 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquenilo, dialquilamino, heteroarilo, haloheteroarilo, haloarilaminosulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilcarboniloxi, cicloalquilaminocarbonilo, arilalcoxicarbonilamino, haloheteroarilo, alcoxicarbonilo, y NH-R99;

r99 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, haloarilalquilamino, arilalquilamino, y alquilhetoroarilo;

R67 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y alquilcicloalquilo;

R96 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi, arilsulfoniloxi, alquilcarbonilamino, alcoxi, halógeno, alcoxicarboniloxi, haloalcoxicarbonilamino, y arilalcoxi.

2. Una composición farmacéutica que comprende a compuesto, tautómero o sal de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en la inhibición de la replicación del virus del VHC, por medio del contacto del virus del VHC con una cantidad efectiva de dicho compuesto, tautómero o sal, por lo tanto inhibiendo la replicación de dicho virus.

4. Un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de la infección por VHC, por la administración una cantidad efectiva de dicho compuesto, tautómero o sal a un paciente con VHC, por lo tanto se reduce el nivel viral del VHC en la sangre o el hígado del paciente.

5. Un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de la infección por VHC o inhibición de la replicación del VIH.