COMPUESTOS ANTIVIRALES.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un procedimiento para tratar la hepatitis C o un trastorno asociado con la hepatitis C

La invención se refiere en general a compuestos con una actividad inhibidora de VHC. Antecedentes de la invención La mejora del suministro de fármacos y otros agentes a las células y tejidos diana ha sido el enfoque de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos por desarrollar procedimientos eficaces para importar moléculas biológicamente activas al interior de las células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha sido enteramente satisfactorio. La optimización de la asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular, mientras que se minimiza la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, hacia las células vecinas, con frecuencia es difícil o ineficaz. La mayoría de los agentes administrados actualmente a un paciente parenteralmente no están dirigidos, lo cual da como resultado el suministro sistémico del agente a las células y a los tejidos del cuerpo donde no es necesario y con frecuencia donde no es deseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fármaco y con frecuencia limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, glucocorticoides y otros fármacos anti-inflamatorios) que se puede administrar. En comparación, aunque la administración oral de los fármacos se reconoce en general como un procedimiento conveniente y económico de administrar, la administración oral puede dar como resultado o bien (a) la absorción del fármaco a través de las barreras celulares y de los tejidos, por ejemplo la barrera hematoencefálica, epitelial y de la membrana celular, dando como resultado una distribución sistémica no deseable, o bien (b) la residencia temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. En consecuencia, una meta importante ha sido desarrollar procedimientos para dirigir específicamente los agentes hacia las células y tejidos. Los beneficios de este tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales del suministro inapropiado de tales agentes a otras células y tejidos, tales como las células no infectadas. La Hepatitis C es reconocida como una enfermedad viral crónica del hígado, la cual se caracteriza por enfermedad hepática. Aunque se utilizan ampliamente fármacos que se dirigen al hígado y han mostrado efectividad, su toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los procedimientos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia, o las cantidades de VHC son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para diagnosticar la presencia de VHC. Los inhibidores de VHC son útiles para limitar el establecimiento y el progreso de la infección por VHC, así como en los ensayos de diagnóstico para VHC. Existe una necesidad de agentes terapéuticos para VHC, es decir, fármacos, que tengan mejores propiedades inhibidoras y farmacocinéticas, incluyendo una mejor actividad contra el desarrollo de resistencia vírica, mejor biodisponibilidad oral, mayor potencia y semivida eficaz prolongada in vivo. Los nuevos inhibidores de VHC deben tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados y deben ser oralmente activos. En particular, existe una necesidad de un régimen de dosificación menos oneroso, tal como una píldora, una vez al día. Se han descrito inhibidores de la protease NS3 del VHC en los documentos WO 02/060926, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 98/17679, WO03/064456, WO03/066103, WO03/099316, WO03/053349, WO00/59929, WO02/ 060926, US 2004/ 048802, US2003/186895, US2003/224977, US6,608,027, WO03/099274, WO00/09543 y WO99/07733. En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003) 13: 2745-2748 se divulgan inhibidores dipeptídicos de fenetilamida de la proteasa NS3 del VHC. Sumario de la invención La dirección intracelular se puede lograr mediante procedimientos y composiciones que permitan la acumulación o retención de los agentes biológicamente activos dentro de las células. La presente invención proporciona composiciones y procedimientos para la inhibición de VHC o de actividad terapéutica contra VHC. La presente invención se refiere en general a la acumulación o retención de los compuestos terapéuticos dentro de las células. La invención se refiere más particularmente a la obtención de altas concentraciones de moléculas de fosfonato en las células hepáticas. Esta dirección efectiva puede ser aplicable a una variedad de formulaciones y procedimientos terapéuticos. Las composiciones de la invención incluyen compuestos anti-virales que tienen normalmente al menos un grupo fosfonato. De acuerdo con lo anterior, en una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención que está enlazado con uno o más grupos fosfonato. En otra realización, la invención proporciona un conjugado, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato 2   del mismo. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal, enantiómero, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R 1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(O)NHS(O)2-, ó -S(O)2-, opcionalmente sustituido con uno o más A 3 ; R 2 es C(Y 1 )(A 3 ); R 3 es H o alquilo (C1-6); Y 1 es independientemente O, S, N(A 3 ) Z es O; Z 1 es -Y 1 -A 3 ; Z 2a es H, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10) o alquinilo (C2-10), o Z 2a opcionalmente forma un ciclo con Q 1 ; Z 2b es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) o alquinilo (C2-8); Q 1 es alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8) o alquinilo (C2-8); A 3 se selecciona independientemente de entre -OH, -C(O)OH, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo, heteroarilo, -C(A 2 )3, - C(A 2 )2-C(O)A 2 C(O)A 2 , -C(O)OA 2 , -O(A 2 ), -N(A 2 )2, -S(A 2 ), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)Oalquilo, -O-(CH2)m-O- C(O)-Oalquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-cicloalquilo, - N(H)C(Me)C(O)O-alquilo o alcoxi arilsulfonamida, en la que A 3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 -R 1 , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, ariloxi sulfonamida, ariloxi alquilsulfonamida, ariloxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquiloxi sulfonamida, alquiloxi alquilsulfonamida, -(CH2)mheterociclo, -(CH2)m-C(O)O-alquilo, -O(CH2)mOC(O)Oalquilo, -O- (CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-Ocicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquilo o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente sustituidos con R 1 ; A 2 se selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil sulfonamida o aril sulfonamida; y m es de 0 a 6, en la que, si no se indica lo contrario, alquilo es alquilo (C1-18); alquenilo es alquenilo (C2-18); alquinilo es alquinilo (C2- 18); cicloalquilo es cicloalquilo (C3-7); arilo es arilo (C6-20); aralquilo es aralquilo (C6-20); alcoxi es alcoxi (C1-18); carbociclo es un monociclo (C3-7), biciclo (C7-12) o un policiclo con hasta 20 átomos de carbono saturado, insaturado o aromático; heterociclo es un carbociclo tal como se ha definido anteriormente, en el que 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono han sido reemplazados por O, N o S. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula XI, 3   o una sal, enantiómero, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 , R 2 , R 3 , Z, Z 1 , Z 2b , m, A 3 y A 2 son tal como se han definido anteriormente y Z 2a forma un ciclo con Q 1 . La presente invención proporciona un compuesto de fórmula XXVI, o una sal, enantiómero, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 , R 2 , R 3 , Z, Z 2a , Z 2b , Q 1 , m, A 3 son tal como se han definido con la fórmula XI y L se selecciona independientemente de entre C o N, siempre que no estén presentes más de tres N consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios A 3 . La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 4     6   7   8   9     11   12   13   14     16   17   18   19     21   La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por: 22   La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito anteriormente y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC. La presente invención también proporciona una... [Seguir leyendo]

o una sal, enantiómero, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R 1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquil-sulfonamido, aril-sulfonamido, -C(O)NHS(O)2-, ó -S(O)2-, opcionalmente sustituido con uno o más A 3 ; R 2 es C(Y 1 )(A 3 ); R 3 es H o alquilo (C1-6); Y 1 es independientemente O, S, N(A 3 ) Z es O; Z 1 es -Y 1 -A 3 ; Z 2a es H, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10) o alquinilo (C2-10), o Z 2a opcionalmente forma un ciclo con Q 1 ; Z 2b es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8) o alquinilo (C2-8); Q 1 es alquilo (C1-8), alquenilo (C2-8) o alquinilo (C2-8); A 3 se selecciona independientemente de entre -OH, -C(O)OH, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, amido, imido, imino, halógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, nitro, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo, heteroarilo, -C(A 2 )3, - C(A 2 )2-C(O)A 2 C(O)A 2 , -C(O)OA 2 , -O(A 2 ), -N(A 2 )2, -S(A 2 ), -(CH2)m-heterociclo, -(CH2)mC(O)Oalquilo, -O-(CH2)m-O- C(O)-Oalquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-alquilo, -(CH2)mO-C(O)-O-cicloalquilo, - N(H)C(Me)C(O)O-alquilo o alcoxi arilsulfonamida, en la que A 3 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 -R 1 , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclo, heterociclo, aralquilo, aril sulfonamida, aril alquilsulfonamida, ariloxi sulfonamida, ariloxi alquilsulfonamida, ariloxi arilsulfonamida, alquil sulfonamida, alquiloxi sulfonamida, alquiloxi alquilsulfonamida, -(CH2)mheterociclo, - (CH2)m-C(O)O-alquilo, -O(CH2)mOC(O)Oalquilo, -O-(CH2)m-O-C(O)-(CH2)m-alquilo, -(CH2)m-O-C(O)-O-alquilo, - (CH2)m-O-C(O)-Ocicloalquilo, -N(H)C(CH3)C(O)O-alquilo o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente sustituidos con R 1 ; A 2 se selecciona independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil sulfonamida o aril sulfonamida; y m es de 0 a 6, en la que, si no se indica lo contrario, alquilo es alquilo (C1-18); alquenilo es alquenilo (C2-18); alquinilo es alquinilo (C2- 18); cicloalquilo es cicloalquilo (C3-7); arilo es arilo (C6-20); aralquilo es aralquilo (C6-20); alcoxi es alcoxi (C1-18); carbociclo es un monociclo (C3-7), biciclo (C7-12) o un policiclo con hasta 20 átomos de carbono saturado, insaturado o aromático; heterociclo es un carbociclo tal como se ha definido anteriormente, en el que 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono han sido reemplazados por O, N o S. 2. Compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XI:   o una sal, enantiómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R 1 , R 2 , R 3 , Z, Z 1 , Z 2b , m, A 3 y A 2 son tal como se han definido en la reivindicación 1 y Z 2a forma un ciclo con Q 1 . 3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que Z 1 es O-A 3 . 4. Compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula XXVI: o una sal , enantiómero, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R 1 , R 2 , R 3 , Z, Z 2a , Z 2b , Q 1 , m, A 3 y A 2 son tal como se han definido en la reivindicación 2; y L se selecciona independientemente de entre C o N, a condición de que que no estén presentes más de tres N consecutivos, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios A 3 . 5. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC. 7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6 que contiene adicionalmente un análogo de nucleósido. 8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6 que contiene adicionalmente un interferón o un interferón pegilado. 161   9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho análogo de nucleósido se selecciona de entre ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido e isatoribina y dicho interferón es interferón- o interferón pegilado. 10. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis C o de un trastorno asociado con la hepatitis C. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un procedimiento para tratar la hepatitis C o un trastorno asociado con la hepatitis C. 162