Compuestos antitumorales de rutenio (II).

Compuestos antitumorales de rutenio (II).

Los nuevos compuestos (II) donde n = 1; Y- es PF6-; L es MeCN; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl y OCH3; R4 es H y R7 es CH3 muestran alta actividad citotóxica en líneas celulares de cáncer de mama. Lo mismo sucede con los nuevos compuestos

(II) donde n = 0 y L es Cl, siendo iguales los demás radicales. La actividad en células normales no- proliferativas es relativamente baja. Las actividades de (II), tanto con n = 1 como con n = 0, son más altas que las de los compuestos de platino (II) trans- y cis-[Pt(A)Cl2(dmso)] derivados de idénticos compuestos fenilindólicos A. Así, los compuestos (II) son útiles para el tratamiento del cáncer, particularmente del cáncer de mama.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201231511.

Solicitante: UNIVERSITAT DE BARCELONA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: MESSEGUER PEYPOCH, RAMON, LÓPEZ MARTÍNEZ,Mª Concepción, BELSA MIRET,Lluís, GONZÁLEZ GAZULLA,Asensio, CALVIS CALPE,Carme.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > C07F15/00 (Compuestos que contienen elementos de los grupos 8, 9, 10 o 18 del sistema periódico)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antineoplásicos > A61P35/04 (específicos para la metástasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/295 (Compuestos de metales del grupo del hierro)
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Compuestos antitumorales de rutenio (II).

Fragmento de la descripción:

Compuestos antitumorales de rutenio (II)

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de rutenio (II) , así como a sus usos terapéuticos o métodos de tratamiento.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El desarrollo de nuevos compuestos organometálicos con aplicaciones en medicina es actualmente un área de investigación intensiva. El descubrimiento de las actividades antineoplásicas de cis-[PtCl2 (NH3) 2] (cisplatino) en 1960 y su creciente uso clínico ha desencadenado el desarrollo de varios tipos de nuevos agentes citotóxicos basados en platino, tales como carboplatino y oxaliplatino, con gran eficacia contra diferentes tipos de tumores (testicular, de ovario, pulmonar, etc.) . Desafortunadamente, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino: (i) muestran una actividad limitada contra otros tumores comunes (p.ej. tumores de mama o de colon) ; (ii) provocan efectos adversos, tales como toxicidad renal, naúseas y disrupción de médula ósea, generalmente atribuidos a la presencia de platino, y (iii) provocan resistencia al fármaco. Para superar algunos de estos problemas o limitaciones, se ha enfocado mucha investigación hacia el diseño y preparación de nuevos principios activos antitumorales conteniendo metales, con mayor actividad y/o menores efectos secundarios adversos.

Recientemente se ha encontrado que compuestos organometálicos, i.e. compuestos metálicos con al menos un enlace covalente metal-carbono, son candidatos prometedores para principios activos farmacéuticos, tal como se describe p.ej. en G. Gasser et al., "Organometallic Anticancer Compounds", J. Med. Chem. 2011, vol. 54, pp. 3-25, y en las referencias allí citadas, donde se revisan compuestos antitumorales de platino, hierro, rodio, iridio, osmio y rutenio.

Buscando nuevos agentes antitumorales que puedan ser una alternativa a los usados actualmente y/o que puedan tener menores efectos secundarios indeseables, M. Pfeffer et al., en la solicitud internacional de patente WO 2006/016069 A1, ha propuesto algunos compuestos organometálicos de rutenio (i.e. compuestos con al menos un enlace covalente carbono-rutenio) que tienen un enlace intramolecular nitrógeno-rutenio, donde el átomo de nitrógeno pertenece al ligando orgánico enlazado al metal por el átomo de carbono. Esta solicitud internacional de patente ha dado lugar a varias patentes concedidas, tales como US 8.193.175 B2 y EP 1.776.103 B1, donde se reivindican composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de rutenio con fórmulas 1 y 2.

2

En las fórmulas 1 y 2: L1 , L2 , L3 y L4 , idénticos o diferentes, representan, o bien un ligando dador con 2 electrones provenientes de un átomo de nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre, o bien un átomo de halógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno o uno o más substituyentes sobre el radical fenilo, seleccionados entre (C1-C6) -alquilo y (C6-C18) -arilo; Y- es un contraanión cuando n es 1, o no existe cuando n es 0; la línea curva entre C y N representa un ligando orgánico donde los átomos C y N están separados por 2-5 átomos. En este tipo de disposición atómica, el rutenio forma parte de una entidad cíclica, y estos compuestos generalmente se llaman compuestos ciclometalados.

La solicitud internacional de patente WO 2011/001109 A1, que también tiene a M. Pfeffer como primer inventor, describe compuestos de rutenio similares a los de la WO 2006/016069 A1. Sin embargo, en todos los ligandos C, N específicamente descritos en ambos documentos el átomo de N dador, o bien está al final de una cadena de alquilo (i.e. es un átomo de N tipo amina, como en -CH2-CH2-NH2 ) , o bien está formando parte de un anillo aromático de seis miembros (i.e. es un N tipo piridina) . En ninguno de los compuestos específicamente mencionados en estos documentos del estado de la técnica el átomo de N dador está formando parte de un anillo de cinco miembros.

El estado de la técnica sugiere que la naturaleza del ligando C, N es crítica para la actividad del compuesto de rutenio (II) . Además, a pesar de los intensos esfuerzos en I+D, ningún compuesto de rutenio ha sido comercializado todavía como principio activo farmacéutico antitumoral. Así pues, se necesitan nuevos compuestos organometálicos que puedan ser alternativas a los compuestos antitumorales de platino actualmente usados.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos compuestos de rutenio (II) con 2-fenilindoles substituidos particulares como ligandos, que sorprendentemente muestran actividades antitumorales mayores que las de los correspondientes compuestos de platino (II) .

Así, un aspecto de la presente invención se relaciona con la provisión de un compuesto de rutenio que tiene la fórmula semi-sandwich (I) , que comprende un grupo Ru (T6-areno) n-enlazado, donde n es 1 o 0.

(I)

Cuando n = 1, (I) es iónico e Y- es un anión seleccionado del grupo que consiste en PF6- , BF4-, CF3CO2-, CH3CO2-, CF3SO3-y NO3- ; además, cuando n = 1 L es un ligando dador neutro con dos electrones provenientes de un átomo de nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre. Cuando n = 0, (I) es neutro (el anión Yno existe) y L es F, Cl o Br .

R1 , R2 , R3 y R4 , idénticos o diferentes, son radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C1-C3) -alquilo, (C1-C3) -alcoxilo y OH; R6 es H o uno o más substituyentes sobre el radical fenilo, seleccionados del grupo que consiste en (C1-C3) -alquilo y (C6-C18) -arilo; y R7 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H y (C1-C6) -alquilo.

Los grupos alquilos pueden ser lineales o ramificados. Los grupos (C6-C18) -arilo son radicales provenientes de sistemas mono-, bi- o tricíclicos, de hidrocarburos aromáticos, con entre 6 y 18 átomos de carbono, donde los anillos pueden estar aislados o fusionados, tales como los grupos fenilo, naftilo y bi-fenilo.

En una realización preferida, los compuestos de rutenio son aquéllos en los que el Ru (T6-areno) es Ru (T6p-cimeno) , que tienen la fórmula (II) .

En una primera realización particular de los compuestos (II) , n = 1 e Y- es un anión seleccionado del grupo que consiste en PF6 , BF4 , CF3CO2 , CH3CO2 , CF3SO3 y NO3 , siendo PF6 el preferido.

Cuando n = 1 L es un ligando dador neutro con dos electrones provenientes de un átomo de nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre. Un ligando dador neutro L preferido es MeCN.

(II)

En realizaciones particulares R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CH3 , OCH3 y OH ; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H y CH3 . Realizaciones preferidas son aquéllas en las que R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl y OCH3 ; R4 es H, y R7 es CH3 .

Realizaciones específicas de los compuestos (II) con n = 1 son los compuestos 7a-7e de fórmula [Ru (T6p-cymene) { (K2-C, N) -2- (4’R1-C6H3) -3NOMe-5R2-6R3- (C8H2N) } (MeCN) ][PF6], cuyo dibujo se muestra, y donde R1 , R2 , R3 , R4 y R7 son como sigue:

R1 = R2 = R3 = R4 = H , R7 = CH3 (compuesto 7a) ; R1 = Cl , R2 = R3 = R4= H , R7 = CH3 (compuesto 7b) ; R1 = H , R2 = OCH3 , R3 = H , R4 = H , R7 = CH3 (compuesto 7c) ; R1 = F , R2 = OCH3 , R3 = H , R4 = H , R7 = CH3 (compuesto 7d) ; y R1 = F , R2 = OCH3 , R3 = OCH3 , R4 = H , R7 = CH3 (compuesto 7e) .

R7

+

O

N R4 R2

R1 PF6R3 Me Ru NCMe Me Me En una segunda realización particular de los compuestos (II) , n = 0 (i.e. Y- no existe) y L es F, Cl o Br, preferentemente Cl.

En realizaciones particulares R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CH3 , OCH3 y OH ; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H y CH3 . Realizaciones...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de rutenio que tiene la fórmula (I)

R7

n +

O

N R4 R2

R1 N

R3

Y

n Ru R6

L

(I)

donde n es 1 o 0;

cuando n = 1 Y- es un anión seleccionado del grupo que consiste en PF6-, BF4- , CF3CO2-, CH3CO2-, CF3SO3- y NO3- ; además, cuando n = 1 L es un ligando dador neutro con dos electrones provenientes de un átomo de nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre; cuando n = 0, i.e. el anión Y- no existe, L es F, Cl o Br; R1 , R2 , R3 y R4 , idénticos o diferentes, son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, (C1-C3) -alquilo, (C1-C3) -alcoxilo y OH; R6 es H o uno o más substituyentes sobre el radical fenilo, seleccionado del grupo que consiste en (C1C3) -alquilo y (C6-C18) -arilo; y R7 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H y (C1-C6) -alquilo.

2. Compuesto de rutenio según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II) .

R7

n +

O

N R4 R2

R1 N

R3

Y

n Me Ru

L

Me Me

(II)

3. Compuesto de rutenio según la reivindicación 2, donde: n = 1; Y- es un anión seleccionado del grupo que consiste en PF6 , BF4 , CF3CO2 , CH3CO2 , CF3SO3 y NO3 ; y L es un ligando dador neutro con dos electrones provenientes de un átomo de nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre.

4. Compuesto de rutenio según la reivindicación 3, donde Y- es PF6-y L es MeCN.

5. Compuesto de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, donde R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CH3 , OCH3 y OH; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H y CH3 .

6. Compuesto de rutenio según la reivindicación 5, donde R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl y OCH3 ; R4 es H y R7 es CH3 .

7. Compuesto de rutenio según la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste en los cinco compuesto.

7. 7e de fórmula [Ru (T6-p-cimeno) { (K2-C, N) -2- (4’R1-C6H3) -3NOMe-5R2-6R3 (C8H2N) } (MeCN) ][PF6] , donde R1 , R2 y R3 son los siguientes:

R1 = R2 = R3 = H (compuesto 7a) ; R1 = Cl , R2 = R3 = H (compuesto 7b) ; R1 = H , R2 = OCH3 , R3 = H (compuesto 7c) ; R1 = F , R2 = OCH3 , R3 = H (compuesto 7d) ; y R1 = F , R2 = OCH3 , R3 = OCH3 (compuesto 7e) .

8. Compuesto de rutenio según la reivindicación 2, donde n = 0 y L es F, Cl o Br.

9. Compuesto de rutenio según la reivindicación 8, donde L es Cl.

10. Compuesto de rutenio según cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, donde R1 , R2 , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CH3 , OCH3 y OH; y R7 se selecciona del grupo que consiste en H y CH3 .

11. Compuesto de rutenio según la reivindicación 10, donde R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl y OCH3 ; R4 es H y R7 es CH3 .

12. Compuesto de rutenio según la reivindicación 11, seleccionado del grupo que consiste en los cinco compuesto.

6. 6e de fórmula [Ru (T6-p-cimeno) { (K2-C, N) -2- (4’R1-C6H3) -3NOMe-5R2-6R3- (C8H2N) }Cl], donde R1 , R2 y R3 son los siguientes:

R1 = R2 = R3 = H (compuesto 6a) ; R1 = Cl , R2 = R3 = H (compuesto 6b) ; R1 = H , R2 = OCH3 , R3 = H (compuesto 6c) ; R1 = F , R2 = OCH3 , R3 = H (compuesto 6d) ; y R1 = F , R2 = OCH3 , R3 = OCH3 (compuesto 6e) .

13. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de rutenio como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y cantidades suficientes de excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Uso de un compuesto de rutenio como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.

15. Uso según la reivindicación 14, donde el cáncer es cáncer de mama.