Compuestos de 3-aminopirrolidina N,N-sustituidos útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas.
de pirrolidina de fórmula general (1):**Fórmula**
o una sal del mismo,
en la que R102 es (1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre los siguientes (1-1) a (1-33) y (1-35)en el anillo fenilo:
(1-1) átomos de halógeno,
(1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-5) grupo nitro,
(1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6,
(1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6,
(1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6,
(1-9) grupo ciano,
(1-10) grupo carboxi,
(1-11) grupo hidroxi,
(1-12) grupos tienilo,
(1-13) grupos oxazolilo,
(1-14) grupos naftilo,
(1-15) grupo benzoilo,
(1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo,
(1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6,
(1-18) grupos alcanoilo C1-6,
(1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y cinco sustituyentesseleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, gruposalcanoilo C1-6 y grupos alquilo C1-6,
(1-20) grupos fenilalquilo C1-6,
(1-21) grupos cianoalquilo C1-6,
(1-22) grupos sulfonilo sustituidos con un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupoheterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste ennitrógeno, oxígeno y azufre.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11185205.
Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 9, KANDATSUKASA-CHO 2-CHOME, CHIYODA-KU TOKYO 101-8535 JAPON.
Inventor/es: KURIMURA, MUNEAKI, MATSUZAKI, TAKAYUKI, SHINOHARA, TOMOICHI, SAKURAI, YOHJI, SAKATA, YASUYO, ITO,NOBUAKI, MIYAMURA,Shin, TAIRA,Shinichi, MENJO,Yasuhiro, TOMOYASU,Takahiro, SASAKI,HIROFUMI, TAI,KUNINORI, TAKEMURA,NORIAKI, WATANABE,AKIHITO, MASUMOTO,TAKUMI, AKAZAWA,KOHEI, SUGINO,HARUHIKO, AMADA,NAOKI, OHASHI,SATOSHI, MORITA,CHISAKO, YAMASHITA,JUNKO, NAKAJIMA,SATOKO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4025 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D207/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2446375_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos 3-aminopirrolidina N, N-sustituidos útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de pirrolidina Antecedentes de la invención En los organismos tres tipos de monoamina, conocidas como serotonina, norepinefrina y dopamina actúan como neurotransmisores. Por lo tanto, los productos farmacéuticos que presentan un efecto inhibidor de la recaptación de monoaminas se utilizan ampliamente como productos farmacéuticos terapéuticos para enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.
Muchos de los productos farmacéuticos utilizados hasta hoy para el tratamiento de la depresión inhiben selectivamente la recaptación de la norepinefrina o de la serotonina. Entre los ejemplos de estos productos farmacéuticos se incluyen la imipramina (un antidepresivo de primera generación) , la maprotilina (un antidepresivo de segunda generación) , inhibidores selectivos de la captación de la serotonina tales como la fluoxetina (ISRS, antidepresivos de tercera generación) , inhibidores de la recaptación de la serotonina y/o de la norepinefrina tales como la venlafaxina (IRSN, antidepresivos de cuarta generación) y similares (ver Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology 3:311-318, 2000) .
Sin embargo, se requieren por lo menos tres semanas para que estos productos farmacéuticos muestren sus efectos terapéuticos y, además, estos productos farmacéuticos no consiguen efectos suficientes en aproximadamente el 30% de los pacientes que sufren depresión (ver Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology 375:31-40, 2001) .
La patente US nº 6.153.626 se refiere a compuestos heterocíclicos nitrogenados de 5 a 7 elementos que presentan un grupo amino con dos residuos aromáticos. Los compuestos son ligandos de receptores de opioides y pueden utilizarse terapéuticamente, en particular en el control del dolor.
Codd E. et al., American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics 274 (3) :1263-1270, 1995, examina el efecto de determinados opioides sobre la recaptación de las monoaminas serotonina (5-HT) y la norepinefrina (NE) . Se ha encontrado que algunos opioides presentan una acción inhibidora de la recaptación de monoaminas, mientras que otros no presentan este efecto.
Exposición de la invención Un objetivo de la invención es proporcionar una preparación farmacéutica que presenta un espectro terapéutico más amplio que los antidepresivos conocidos y que sea capaz de mostrar efectos terapéuticos suficientes tras la administración a corto plazo.
Los presentes inventores han llevado a cabo amplias investigaciones para conseguir el objetivo anteriormente indicado y han encontrado que puede utilizarse un compuesto de pirrolidina representado por la fórmula (1) para producir dicha preparación farmacéutica deseada. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en este resultado.
La presente invención proporciona un compuesto de pirrolidina, una composición que comprende dicho compuesto, un agente que comprende dicho compuesto, un uso de dicho compuesto, un método para el tratamiento de un trastorno y un procedimiento para producir dicho compuesto, tal como se indica en los ítems 1 a 10, a continuación:
ítem 1: compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) :
o una sal del mismo, en el que R102 es (1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre (1-1) y (1-33) y (1-35) , a continuación, en el anillo fenilo:
(1-1) átomos de halógeno,
(1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-5) grupo nitro,
(1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6,
(1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6,
(1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6,
(1-9) grupo ciano,
(1-10) grupo carboxi,
(1-11) grupo hidroxi,
(1-12) grupos tienilo,
(1-13) grupos oxazolilo,
(1-14) grupos naftilo,
(1-15) grupo benzoilo,
(1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo,
(1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6,
(1-18) grupos alcanoilo C1-6, (1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, grupos alcanoilo C1-6 y grupos alquilo C1-6,
(1-20) grupos fenilalquilo C1-6,
(1-21) grupos cianoalquilo C1-6,
(1-22) grupos sulfonilo sustituidos con grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupo
heterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el anillo tiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinil-alcoxi C1-6, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonilo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo,
(1-31) grupos furilo,
(1-32) grupo feniltio,
(1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando sustituido opcionalmente el grupo heterocíclico con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos fenilalquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6, y grupos piridilo, y
R101
es 15 (1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-32) y (1-35) , 20 con la condición de que R101 y R102 no sea simultáneamente fenilo no sustituido. Ítem 2: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 1, en el que: R101
es: 25
(1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de 30 halógeno.
Ítem 3: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 2, en el que: R102
es: 35
(1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-33) y (1-35) según se define en la reivindicación 1. 40 Ítem 4: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 3, en el que:
R101
es: 45 un grupo monohalofenilo, un grupo dihalofenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, R102
es:
(1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, y (1-9) grupo ciano.
Ítem 5: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 4 seleccionado de entre el grupo que consiste en:
(4-clorofenil) fenil- (S) -pirrolidín-3-ilamina, 60 (4-fluorofenil) fenil- (S) -pirrolidín-3-ilamina,
(3, 4-difluorofenil) fenil- (S) -pirrolidín-3-ilamina,
bis- (4-fluorofenil) - (S) -pirrolidín-3-ilamina, (3, 4-difluorofenil) - (4-fluorofenil) - (S) -pirrolidín-3-ilamina,
(3-cloro-4-fluorofenil) - (S) -pirrolidín-3-il-p-tolilamina,
4. [ (S) - (4-fluoro-3-metilfenil) pirrolidín-3-ilamino]-benzonitrilo, y
bis- (3-fluorofenil) - (S) -pirrolidín-3-ilamina.
Ítem 6: composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del 10 mismo según el Ítem 1 a modo de principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Ítem 7: un agente profiláctico y/o terapéutico para trastornos causados por una neurotransmisión... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) :
o una sal del mismo, en la que R102 es (1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre los siguientes (1-1) a (1-33) y (1-35)
en el anillo fenilo:
(1-1) átomos de halógeno,
(1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-5) grupo nitro,
(1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6,
(1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6,
(1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6,
(1-9) grupo ciano,
(1-10) grupo carboxi,
(1-11) grupo hidroxi,
(1-12) grupos tienilo,
(1-13) grupos oxazolilo,
(1-14) grupos naftilo,
(1-15) grupo benzoilo,
(1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo,
(1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6,
(1-18) grupos alcanoilo C1-6,
(1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, grupos alcanoilo C1-6 y grupos alquilo C1-6, (1-20) grupos fenilalquilo C1-6,
(1-21) grupos cianoalquilo C1-6, (1-22) grupos sulfonilo sustituidos con un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupo heterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
(1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el anillo tiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinil-alcoxi C1-6, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonilo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo, (1-31) grupos furilo, (1-32) grupo feniltio, (1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados
de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando sustituido opcionalmente el grupo heterocíclico con entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos fenilalquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6; y grupos piridilo, y
R101
es (1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-32) y (1-35) , con la condición de que R101 y R102 no sean simultáneamente fenilo no sustituido.
2. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: R101
es (1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con entre uno y tres átomos de halógeno.
3. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 2, en el que: R102
es (1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-33) y (1-35) según se define en la reivindicación 1.
4. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 3, en el que: R101
es un grupo monohalofenilo, un grupo dihalofenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, R102
es (1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, y (1-9) grupo ciano.
5. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 4 seleccionado de entre el grupo que consiste en:
(4-clorofenil) fenil- (S) -pirrolidín-3-ilamina,
(4-fluorofenil) fenil- (S) -pirrolidín-3-ilamina,
(3, 4-difluorofenil) fenil- (S) -pirrolidín-3-ilamina,
bis- (4-fluorofenil) - (S) -pirrolidín-3-ilamina,
(3, 4-difluorofenil) - (4-fluorofenil) - (S) -pirrolidín-3-ilamina,
(3-cloro-4-fluorofenil) - (S) -pirrolidín-3-il-p-tolilamina,
4.
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