Compuesto oxazol y composición farmacéutica.

Compuesto oxazol representado por la fórmula (1):

en la que R1 es un grupo fenilo que presenta dos sustituyentes seleccionados de entre

(1-2), (1-3), (1-4) y (1-5) siguientes:

(1-2) grupos de alcoxi C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(1-3) grupos de alqueniloxi C2-6,

(1-4) grupos de alquiniloxi C2-6, y

(1-5) grupos de cicloalquil-C3-8 alcoxi-C1-6,

R2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede presentar 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre (2-2), (2-3), (2-4) y (2-5) siguientes:

(2-2) grupos de alcoxi C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(2-3) grupos de alquilo C1-6 no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(2-4) grupos de alqueniloxi C2-6, y

(2-5) átomos de halógeno, y

W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):

Fórmula (i) -Y1-A1-,

en la que A1 es un grupo alquileno C1-6, e

Y1 es -C(≥O)- o -C(≥O)-N(R3)-

en la que R3 es un átomo de hidrógeno,

o una sal del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/323066.

Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 9, KANDA-TSUKASAMACHI 2-CHOME CHIYODA-KU TOKYO 101-8535 JAPON.

Inventor/es: OKADA, MINORU, KATO,MASAYA, SATO,NORIFUMI, UNO,TETSUYUKI, KITAGAKI,HIDEKI, HARUTA,JUNPEI, HIYAMA,HIDETAKA, SHIBATA,TOMONORI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P17/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/422 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/32 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D263/34 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Compuesto ozazol y composición farmacéutica.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos compuestos oxazol y a composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la técnica

Se han desarrollado diversos compuestos oxazol y se dan a conocer en documentos tales como WO 3/7212, WO 98/15274, etc. Sin embargo, los compuestos oxazol de la presente invención no se dan a conocer en ninguna referencia de la literatura.

Se ha informado de algunos compuestos que presentan una acción inhibidora específica de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Sin embargo, los inhibidores de PDE4 conocidos presentan problemas de efectos secundarios tales como la inducción de vómito, náuseas, etc. y/o un defecto de una insuficiente acción inhibidora de PDE4. Por lo tanto, los inhibidores de PDE4 conocidos no son utilizados clínicamente como agentes terapéuticos.

El documento WO 98/883 A describe derivados tiazol que resultan útiles como inhibidores selectivos de PDE-IV.

El documento US n° 5.814.651 A describe compuestos diéter de catecol sustituidos en posición 4 que resultan útiles como inhibidores selectivos de PDE-IV.

M.S. Malamas et al., Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society 39(1):237-245, 1996, describen azol-fenoxi-hidroxiureas como inhibidores selectivos y oralmente activos de la 5-lipooxigenasa.

El documento WO 96/218 A describe compuestos que son inhibidores de PDE-IV eficaces, tales como 3-(3- c¡clopent¡loxi-4-metox¡benc¡lamino)-4-h¡drox¡met¡l-p¡razol y 3-(3-ciclopent¡lox¡-4-metoxibencilamino)-4-

metoximetilpirazol.

Exposición de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto presenta una acción inhibidora de PDE4 y se encuentre libre de los problemas anteriormente indicados de la técnica anterior.

Se ha realizado una amplia investigación con el fin de resolver los problemas anteriormente indicados, y han podido sintetizar un compuesto oxazol con una nueva estructura, presentando el compuesto alta especificidad y una fuerte acción inhibidora de PDE4. Además, se ha descubierto que el compuesto oxazol es capaz de mostrar efectos preventivos y/o terapéuticos de enfermedades mediadas por PDE, y en particular de la dermatitis atópica, basándose en su acción inhibidora de PDE4. Además, se ha descubierto que el compuesto presenta una baja penetración en la sangre al administrarlo transdérmicamente y, de esta manera, presenta efectos secundarios sistémicos reducidos.

Se ha descubierto además que el compuesto oxazol es capaz de mostrar una acción inhibidora de la producción de factor a de necrosis tumoral (TNF-a).

En enfermedades inflamatorias crónicas tales como las enfermedades autoinmunológicas y las enfermedades alérgicas, las citoquinas producidas por células inmunocompetentes es conocido que son importantes mediadores inflamatorios, y entre dichas citoquinas, se cree que TNF-a desempeña una función particularmente importante. Por lo tanto, el compuesto oxazol de la presente invención resulta extremadamente eficaz para el tratamiento de las enfermedades mediadas por TNF-a.

La presente invención se ha llevado a cabo basándose en investigación adicional basada en los resultados anteriormente indicados.

La presente invención proporciona un compuesto oxazol, una composición farmacéutica que comprende dicho compuestos, una utilización de dicho compuesto, un método para tratar o prevenir un trastorno, y un procedimiento para producir dicho compuesto, tal como se describe en los ítems 1 a 14, a continuación.

ítem 1. Un compuesto oxazol representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es un grupo fenilo que presenta dos sustituyentes seleccionados de entre (1-2), (1-3), (1-4) y (1-5) a continuación:

(1-2) grupos de alcoxi inferior no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(1-3) grupos de alqueniloxi inferior,

(1-4) grupos de alquiniloxi inferior, y (1-5) grupos de cicloalquil-C3-6 alcoxi inferior,

R2 es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede presentar 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre (2-2), (2-3), (2-4) y (2-5) a continuación:

(2-2) grupos de alcoxi inferior no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(2-3) grupos de alquilo Inferior no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(2-4) grupos de alqueniloxi inferior, y

(2-5) átomos de halógeno, y

W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):

Fórmula (i) -Y1-A1-

en la que A1 es un grupo de alqulleno Inferior, y Y1 is -C(=)- o -C(=)-N(R3)- en la que R3 es un átomo de hidrógeno, ítem 2. Compuesto según el ítem 1,

en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alqueniloxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de c¡cloalqu¡l-C3-8 alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de alqueniloxi inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi Inferior con sustitución de halógeno,

R2 es un grupo de alcoxlfenllo Inferior, un grupo de alqueniloxifenilo inferior, un grupo de alcoxifenilo inferior con sustitución de halógeno, un grupo de alqullplhdllo Inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un átomo de halógeno, y W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):

Fórmula (i) -Y1-A1-

en la que A1 es un grupo de alqulleno C-m, y Y1 is -C(=)- o -C(=)-N(R3)- en la que R3 es un átomo de hidrógeno, ítem 3. Compuesto según el ítem 2,

en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi Inferior y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el grupo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alqueniloxi inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcox¡ inferior, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi Inferior con sustitución de halógeno y un grupo de alqueniloxi Inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos de alcoxi inferior con sustitución de halógeno,

R2 es un grupo de alcoxlfenllo inferior, un grupo de alqueniloxifenilo Inferior, un grupo de alcoxifenilo Inferior con

W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):

Fórmula (i) -Y1-A1-

en la que A1 es un grupo de alquileno Ci.4l y Y1 es -C(=)-.

ítem 4. Compuesto según el ítem 2,

en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior y un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcox¡ inferior, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi inferior con sustitución de halógeno y un grupo de alqueniloxi inferior,

R2 es un grupo de alcoxifenilo inferior o un grupo de alquilpiridilo inferior,

y

W es un grupo divalente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto oxazol representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es un grupo fenllo que presenta dos sustituyentes seleccionados de entre (1-2), (1-3), (1-4) y (1-5) siguientes:

(1-2) grupos de alcoxi Cve no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(1-3) grupos de alqueniloxi C2-6,

(1-4) grupos de alquiniloxi C2-6, y (1-5) grupos de c¡cloalqu¡l-C3-8alcoxi-Ci-6,

R2 es un grupo fenllo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede presentar 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre (2-2), (2-3), (2-4) y (2-5) siguientes:

(2-2) grupos de alcoxi Ci-e no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(2-3) grupos de alquilo Ci-e no sustituidos o sustituidos con halógeno,

(2-4) grupos de alqueniloxi C2-6, y (2-5) átomos de halógeno, y

W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):

Fórmula (i) -Y1-A1-,

en la que A1 es un grupo alquileno C-ue, e Y1 es -C(=)- o -C(=)-N(R3)- en la que R3 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1,

en el que R1 es un grupo fenllo sustituido en el anillo fenllo con dos grupos de alcoxi Ci_6, un grupo fenllo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi Cve y un grupo de c¡cloalqu¡l-C3-8-alcox¡-Ci-6, un grupo fenllo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi Cve y un grupo de alcoxi Cve con sustitución de halógeno, un grupo fenllo sustituido en el grupo fenilo con un grupo alcoxi Ci.6y un grupo alqueniloxi C2-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenllo con un grupo alcoxi Circón sustitución de halógeno y un grupo de c¡cloalqu¡l-C3-8-alcox¡-Ci-6, un grupo fenllo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi Cve con sustitución de halógeno y un grupo alqueniloxi C2-6, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenllo con dos grupos de alcoxi Circón sustitución de halógeno;

R2 es un grupo alcoxlfenllo Cve, un grupo alquenlloxlfenllo C2-6, un grupo alcoxifenilo C1. con sustitución de halógeno, un grupo alqullplrldllo ve o un grupo fenllo sustituido en el anillo fenllo con un grupo alcoxi Cve y un átomo de halógeno; y

W es un grupo divalente representado por la fórmula (I):

Fórmula (i) -Y1-A1-

en la que A1 es un grupo alquileno C1.4, e

Y1 es -C(=)- o -C(=)-N(R3)-

en la que R3 es un átomo de hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 2,

en el que R1 es un grupo fenllo sustituido en el anillo fenllo con dos grupos alcoxi Cve, un grupo fenllo sustituido en el anillo fenllo con un grupo alcoxi Cvey un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi Ci_6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenllo con un grupo alcoxi Cve y un grupo alcoxi Cve con sustitución de halógeno, un grupo fenllo sustituido en el

grupo fenilo con un grupo alcoxi Ci_6y un grupo alqueniloxi C2-6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi Ci_6Con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi C1.6, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo de alcoxi C-ue con sustitución de halógeno y un grupo alqueniloxi C2-6 o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con dos grupos alcoxi Ci_6Con sustitución de halógeno;

R2 es un grupo alcoxifenilo C-ue, un grupo alqueniloxi-C2-6-fenilo, un grupo alcox¡-Ci-6-fen¡lo con sustitución de halógeno, un grupo de alquil-Ci_6-piridilo, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi Ci_6y un átomo de halógeno; y

W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):

Fórmula (i) -Y1-A1-

en la que A1 es un grupo de alquileno C1-4, e Y1 es -C(=)-.

4. Compuesto según la reivindicación 2,

en el que R1 es un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1.6 y un grupo alcoxi C-i-e con sustitución de halógeno, un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi C1.6 con sustitución de halógeno y un grupo de cicloalquil-C3-8-alcoxi-Ci-6, o un grupo fenilo sustituido en el anillo fenilo con un grupo alcoxi Circón sustitución de halógeno y un grupo alqueniloxi C2-6;

R2 es un grupo alcoxifenilo Cve o un grupo de alquil-Ci_s-pir¡d¡lo; y

W es un grupo divalente representado por la fórmula (i):

Fórmula (i) -Y1-A1-

en la que A1 es un grupo alquileno C1.4, e Y1 es -C(=)-N(R3)- en la que R3 es un átomo de hidrógeno.

5. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:

N-[2-(4-d¡fluorometox¡-3-¡sobutoxifen¡l)oxazol-4-¡lmetil]-3-metilpicolinamida,

N-[2-(3-c¡clobut¡lmetox¡-4-d¡fluorometoxifen¡l)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida,

N-[2-(4-d¡fluorometoxi-3-¡sobutox¡fen¡l)oxazol-4-¡lmetil]-2-etoxibenzamida,

N-[2-(4-d¡fluorometoxi-3-etox¡fen¡l)oxazol-4-¡lmet¡l]-2-etoxi-benzamida,

N-[2-(3-al¡lox¡-4-difluorometox¡fen¡l)oxazol-4-¡lmet¡l]-2-etoxibenzamida,

N-[2-(4-d¡fluorometoxi-3-¡sopropox¡fen¡l)oxazol-4-¡lmetil]-2-etoxibenzamida,

N-[2-(3-c¡cloprop¡lmetoxi-4-d¡fluorometox¡fen¡l)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, y

N-[2-(3-but-3-en¡loxi-4-d¡fluorometox¡fen¡l)oxazol-4-¡lmetil)-2-etoxibenzamida.

6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Composición farmacéutica para tratar o prevenir las enfermedades mediadas por la fosfodiesterasa-4 y/o mediadas por el factor a de necrosis tumoral, comprendiendo la composición el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Composición farmacéutica para tratar o prevenir la dermatitis atópica, comprendiendo la composición el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Procedimiento para producir una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento mezclar el compuesto o la sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. Compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para una utilización como medicamento.

11. Compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la utilización en el tratamiento o la prevención de enfermedades seleccionadas de entre el grupo que consiste en enfermedades agudas y crónicas del tracto respiratorio, dermatosis, enfermedades de anormalidad de la función nerviosa asociadas a las enfermedades

de Alzheimer y de Parkinson, enfermedades asociadas a anormalidades de la función mental, trastornos artríticos sistémicos y locales, e inflamación gastrointestinal difusa, enfermedades inflamatorias alérgicas y/o crónicas mediadas inmunológicamente en el tracto respiratorio superior y su proximidad en el ser humano o en animales.

12. Procedimiento para producir un compuesto oxazol representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y W son tal como se han definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, comprendiendo el 1 procedimiento una reacción de un compuesto representado por la fórmula (2):

**(Ver fórmula)**

en la que R2 y W son tal como se ha definido anteriormente, y X es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, con 15 un compuesto representado por la fórmula (3):

H2N

**(Ver fórmula)**

(3)

en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.