Compuesto con anillos condensados y uso del mismo.
Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula**
en donde R1 es un átomo de hidrógeno,
un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo cíclico no aromático de 35 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo cíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido,R2 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido, unalquilo C1-6-tio opcionalmente sustituido, un alquilo C1-6-sulfinilo opcionalmente sustituido o un alquilo C1-6-sulfoniloopcionalmente sustituido,
R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un alcoxilo C1-6opcionalmente sustituido,
cada uno de X, Y y Z es independientemente un átomo de nitrógeno o CR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno,un átomo de halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido o uncicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido,
W es un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, -O-W'-, -W'-O-, -N(Ra)-W'- o -W'-N(Ra)- en donde W' es un enlaceo un alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, Ra es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituidoo un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, A es un anillo aromático divalente de 5 o 6 miembros opcionalmentesustituido, y
B es un acilo o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, a condición de que cuando Bsea un carboxilo, un carbamoílo o un tetrazolilo, R1 no sea un átomo de hidrógeno,
o una sal del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2010/051651.
Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-1, Doshomachi 4-chome, Chuo-ku, Osaka-shi Osaka 541-0045 JAPON.
Inventor/es: MAEKAWA, TSUYOSHI, IGAWA,HIDEYUKI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2433225_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuesto con anillos condensados y uso del mismo Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un compuesto con anillos condensados novedoso que tiene propiedades superiores como medicamento, un método de producción del mismo y un uso del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico condensado que tiene una estructura particular, una actividad farmacológica superior tal como una actividad antagonista del receptor de angiotensina II, una actividad agonista del receptor ! activado por el proliferador de peroxisoma y similares, y propiedades superiores tales como cristalinidad, estabilidad y similares, que es útil como un agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como hipertensión, enfermedades cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, etc.) , arterioesclerosis, enfermedades renales (nefropatía diabética, glomerulonefritis crónica, etc.) , enfermedades oftálmicas, enfermedades del hígado, apoplejía cerebral y similares y/o enfermedades metabólicas tales como hiperlipidemia, obesidad, diabetes y similares, una sal del mismo, un método de producción del mismo, y un uso del mismo y similares.
Antecedentes de la invención Hasta la fecha, se han notificado compuestos que tienen una actividad antagonista del receptor de angiotensina II y una actividad agonista del receptor ! activado por el proliferador de peroxisoma, por ejemplo, en los documentos WO2008/062905, WO2008/143262 y similares.
El documento WO 2008/062905 describe un compuesto de la siguiente fórmula en donde R1 es (1) un grupo oxo; (2) un grupo tioxo; (3) un grupo representado por la fórmula: =N-R; R es (i) un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o similar; un grupo representado por la fórmula:
es en donde R2 es un grupo representado por la fórmula:
en donde R6 es un grupo representado por la fórmula:
en donde Z es O o S (O) n (n es un entero de 0 a 2) , e Y es un grupo alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o similar;
cada uno de R3 y R4 es independientemente (1) un hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o similar, y R5 es
(1) un hidrógeno,
(2) un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido,
(3) un grupo alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, 10 (4) un grupo cíclico opcionalmente sustituido,
(5) un grupo representado por la fórmula: -CO-R8
en donde R8 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o (6) un grupo representado por la fórmula: -O-R8’ 15 en donde R8’ es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un grupo cíclico opcionalmente sustituido, o una sal del mismo. El documento WO2008/143262 describe un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde un grupo representado por la fórmula:
es un grupo representado por la fórmula (a) :
en donde,
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes o 25 similar;
X es un grupo representado por la fórmula: CO-X1, S (O) n-X1 o (R2) C=C (R3) en donde X1 es un grupo representado por la fórmula:
N (R4) o (R5) C (R6) en donde cada uno de R4 y R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes, o un grupo cíclico que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes, y R6 es un grupo alquilo (C1-C6) que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes o similar, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes, o un grupo cíclico que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes, y n es 1 o 2;
Y es un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula: C (R7) en donde R7 es un átomo de hidrógeno,
o un grupo alquilo (C1-C6) que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes; y m es 0 o 1, a condición de que cuando m sea 1, R3 o R4 esté opcionalmente unido con un átomo de carbono, que sea adyacente al átomo de nitrógeno o un átomo de carbono unido con el mismo, para formar un anillo, R es un grupo representado por la fórmula:
en donde, Ra es un grupo alquileno (C1-C6) que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes o similar; Rb es un grupo representado por la fórmula:
en donde W es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, que tiene, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes, en donde el grupo bifenilo tiene además, opcionalmente, un sustituyente o sustituyentes, o una sal del mismo y similares.
Además, el documento US2004/127443 describe un método para tratar o evitar un trastorno inflamatorio o metabólico en un mamífero mediante la administración, al mamífero que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto suficiente para (a) activar, al menos en parte, receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) y (b) inhibir, antagonizar o bloquear, al menos en parte, una actividad de receptores de tipo 1 de angiotensina II.
El documento WO1995/26724 describe un método de mejora de la resistencia a la insulina usando un antagonista del receptor de angiotensina II y un método de mejora de la sensibilidad a la insulina que acompaña a un tratamiento de hipertensión.
Los documentos WO2007/053406, WO2007/051007, WO2007/013078, WO2006/000564, WO2005/288272, WO2005/020984, WO2004/053903, WO1996/40258, WO1996/40257, WO1996/40256, WO1996/40255, WO2009/137465, WO2009/118292, WO2009/039069, US2009/0012052 y WO2008/060899 describen el compuesto de la siguiente fórmula y que el compuesto tiene una actividad antagonista de angiotensina II y una actividad hipotensora y es útil como agente terapéutico para una enfermedad circulatoria tal como hipertensión, enfermedades cardíacas, apoplejía cerebral y similares.
El documento WO1994/1706 describe unos compuestos representados por las siguientes fórmulas, y que los compuestos tienen una actividad antagonista de angiotensina II y una actividad hipotensora y son útiles como agentes terapéuticos para una enfermedad circulatoria tal como hipertensión, enfermedades cardíacas, apoplejía cerebral y similares.
El documento US 5389632 describe un compuesto representado por la siguiente fórmula en donde uno de R1 y R2 es alquilo C1–6, - (CH2) pOR (p es un entero de 1 a 6, y R es alquilo C1–6 o bencilo) y el otro de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1–6, OR4, SR4, NR5R6 o NH (CH2) n-NR5R6 (en donde R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1–6, cicloalquilo C3–7, (CH2) m-COOR’ o (CH2) m-O-R’ (en donde m es un entero de 1 a 4, y R’ es un átomo de hidrógeno o alquilo C1–6) , R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–7, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno unido con ambos, un heteroanillo seleccionado de morfolina, pirrolidina y piperidina, y n es un entero de 1 a 4) , X en la posición 2 o la posición 3 de pirazolo[1, 5-a]pirimidina es un átomo de hidrógeno, alquilo C1–6, hidroxilo o COOR’ (R’ es como se ha definido en lo que antecede) , y R3 es la fórmula en donde Z es CH o un átomo de nitrógeno, Z’ es un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, R11 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R12 es tetrazolilo, CN, COOH o CONH2,
o una sal del mismo, y describe que el compuesto tiene una actividad antagonista de angiotensina II y una actividad hipotensora, y es útil como agente terapéutico para enfermedades circulatorias tales como hipertensión, enfermedades cardíacas, apoplejía cerebral y similares.
El documento US 5387747 describe un compuesto representado por la siguiente fórmula en donde uno de R1 y R2 es alquilo C1–6, - (CH2) pOR o - (CH2) pOH (p es un entero de 1 a 6, y R es alquilo C1–6 o bencilo) y el otro de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1–6, N3, OR4, SR4, NR5R6 o NH (CH2) n-NR5R6 (en donde R4 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1–6, cicloalquilo C3–7, (CH2) m-COOR’ o (CH2) m-O-R’ (en donde m es un entero de 1 a 4, y R’ es un átomo de hidrógeno o alquilo C1–6) , R5 y R6 son los mismos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–7, o R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno unido con el mismo, un heteroanillo seleccionado de morfolina, pirrolidina y piperidina,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1–6 opcionalmente sustituido, un grupo cíclico no aromático de 3 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo cíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido,
R2 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1–6 opcionalmente sustituido, un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido, un alquilo C1–6-tio opcionalmente sustituido, un alquilo C1–6-sulfinilo opcionalmente sustituido o un alquilo C1–6-sulfonilo opcionalmente sustituido,
R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1–6 opcionalmente sustituido o un alcoxilo C1–6 10 opcionalmente sustituido,
cada uno de X, Y y Z es independientemente un átomo de nitrógeno o CR4 en donde R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1–6 opcionalmente sustituido, un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3–6 opcionalmente sustituido,
W es un alquileno C1–4 opcionalmente sustituido, -O-W’-, -W’-O-, -N (Ra) -W’- o -W’-N (Ra) -en donde W’ es un enlace 15 o un alquileno C1–4 opcionalmente sustituido, Ra es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1–6 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3–6 opcionalmente sustituido, A es un anillo aromático divalente de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y
B es un acilo o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, a condición de que cuando B sea un carboxilo, un carbamoílo o un tetrazolilo, R1 no sea un átomo de hidrógeno,
o una sal del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es un alquilo C1–6 opcionalmente sustituido, un grupo cíclico no aromático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un grupo cíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde X es un átomo de nitrógeno, y cada uno de Y y Z es CR4, en 25 donde R4 es según la reivindicación 1.
4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde X y Z son átomos de nitrógeno, e Y es CR4, en donde R4 es según la reivindicación 1.
5. El compuesto según la reivindicación 2, en donde R2 es un alquilo C1–6 opcionalmente sustituido.
6. El compuesto según la reivindicación 2, en donde R3 es un átomo de hidrógeno.
7. El compuesto según la reivindicación 2, en donde W es un alquileno C1–4 opcionalmente sustituido.
8. El compuesto según la reivindicación 2, en donde A es un fenileno opcionalmente sustituido, un tiofeno-di-ilo opcionalmente sustituido o un piridina-di-ilo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde B es un grupo representado por
en donde i es -O- o -S-, j es -C (=O) -, -C (=S) -o -S (O) m-, y m es un entero de 0, 1 o 2. 10. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la fórmula en donde R1 es un cicloalquilo C3–8 opcionalmente sustituido con un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido con 1) un átomo de halógeno, 2) un ciano, 3) un hidroxilo o 4) un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, R2 es un alquilo C1–6, A es un fenileno opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, y cada uno de R4 es independientemente un átomo de hidrógeno o un metilo.
11. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la fórmula en donde R1 es un cicloalquilo C3–8 opcionalmente sustituido con un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido con 1) un átomo de halógeno, 2) un ciano, 3) un hidroxilo o 4) un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, R2 es un alquilo C1–6,
A es un fenileno opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, y R4 es un átomo de hidrógeno o un metilo.
12. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la fórmula
en donde R1 es un ciclohexilo opcionalmente sustituido con un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo, y R2 es un alquilo C1–6.
13. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la fórmula
en donde R1 es un ciclohexilo opcionalmente sustituido con un alcoxilo C1–6 opcionalmente sustituido con un hidroxilo, R2 es un alquilo C1–6, y
A es un fenileno opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno.
14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-[trans-4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) ciclohexil]6-{[2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona o una sal de la misma.
15. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-{[3-fluoro-2’- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4
oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4- (2-hidroxi-1, 2-dimetilpropoxi) ciclohexil]-7-propil[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin5 (4H) -ona o una sal de la misma.
16. Un medicamento que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. El medicamento según la reivindicación 16, que tiene una actividad antagonista del receptor de angiotensina II y una actividad agonista del receptor ! activado por el proliferador de peroxisoma.
18. El medicamento según la reivindicación 16 que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad circulatoria.
19. El medicamento según la reivindicación 16 que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de hipertensión, una enfermedad cardíaca, arterioesclerosis, una enfermedad renal, una enfermedad oftálmica, una enfermedad del hígado, apoplejía cerebral, hiperlipidemia, obesidad y/o diabetes.
20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como antagonista del receptor de angiotensina II y agonista del receptor ! activado por el proliferador de peroxisoma.
21. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad circulatoria.
22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de hipertensión, una enfermedad cardíaca, arterioesclerosis, una enfermedad renal, una enfermedad oftálmica, una enfermedad del hígado, apoplejía cerebral, hiperlipidemia, obesidad y/o diabetes.
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