Trans-4-[1-[2, 5-dicloro-4-[ (1-metil-1H-3-indolilcarbonil) amino]fenilacetil]- (4S) -metoxi (2S) -pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxilato de sodio pentahidratado.

Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto ácido ciclohexanocarboxílico que resulta excelente en cuanto a la solubilidad en agua, la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo y la acción inhibitoria de VLA-4 (antígeno muy tardío tipo 4) , por lo tanto resulta útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para los trastornos debidos a la adhesión celular. Esta invención también se refiere a un fármaco que contiene el compuesto.

Técnica anterior

Se sabe que determinadas enfermedades pueden evitarse y tratarse inhibiendo la adhesión celular ya que tal relación patológica viene a ser cada vez más clara. Algunas moléculas de adhesión celular están implicadas en la adhesión celular, y se sabe que VLA-4 es una molécula que tiene un papel en la mediación de la adhesión de los leucocitos. En base a este conocimiento, se han desarrollado una variedad de inhibidores de VLA-4. El documento de patente 1 describe un compuesto que presenta una excelente actividad inhibitoria de VLA-4 y por lo tanto resulta útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para los trastornos debidos a la adhesión celular.

El ejemplo 170 del documento de patente 1 describe que se aisló ácido trans-4-[1-[2, 5-dicloro-4-[ (1-metil-1H-3indolilcarbonil) amino] fenilacetil]- (4S) -metoxi- (2S) -pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxílico (en lo sucesivo denominado compuesto (a) ) como un sólido incoloro.

[Fórmula química 1]

[Documento de patente 1.] WO 02/053534

Descripción detallada de la invención Problema a ser resuelto por la invención Sin embargo, el compuesto (a) , aislado como un sólido incoloro en el documento de patente 1, tiene una baja solubilidad en agua y un aspecto preocupante con relación a la estabilidad a largo plazo. La solubilidad en agua y la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo son factores cruciales que deben considerarse en el desarrollo de un producto farmacéutico a partir del compuesto (a) .

Medios para resolver el problema En vista de lo anteriormente indicado, los inventores de la presente invención realizaron extensos estudios para obtener un compuesto que no sólo ejerciese efectos farmacológicos, sino que tuviese también una estabilidad 30 durante el almacenamiento a largo plazo y una solubilidad en agua excelentes y por lo tanto resultase útil como fármaco medicinal. Al final, se descubrió que una sal sódica pentahidratada del compuesto (a) descrito anteriormente podía conseguir una mayor solubilidad en agua en comparación con otras sales del compuesto (a) , estaba libre de cualquier problema con respecto a la adsorción/desorción de humedad al tiempo que mantenía la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo, resultando por lo tanto un componente útil de un producto medicinal. De esta manera se consiguió la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención proporciona trans-4-[1-[2, 5-dicloro-4-[ (1-metil-1H-3-indolilcarbonil) amino] fenilacetil]- (4S) -metoxi- (2S) -pirrolidinilmetoxi] ciclohexanocarboxilato de sodio pentahidratado (denominado en lo sucesivo en este documento "compuesto (1) ") , representado por la siguiente fórmula (1)

[Fórmula química 2]

La presente invención también proporciona cristales del compuesto (1) .

La presente invención también proporciona un medicamento que contiene el compuesto (1) como ingrediente activo.

La presente invención también proporciona una composición medicinal que contienen el compuesto (1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso del compuesto (1) para la fabricación de un medicamento.

También se describe un método para el tratamiento de trastornos debidos a la adhesión celular, caracterizado por la administración de un compuesto (1) en una dosis eficaz.

Efecto ventajoso de la invención El compuesto (1) de la presente invención tiene una alta solubilidad en agua. El peso del compuesto (1) cambia un poco por la adsorción/desorción de agua, y de esta manera el compuesto (1) tiene una excelente estabilidad durante el almacenamiento. El compuesto (1) también tiene una excelente actividad inhibitoria de VLA-4. Por lo tanto, el compuesto (1) de la presente invención resulta útil como fármaco profiláctico y/o terapéutico para los trastornos debidos a la adhesión celular.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad del compuesto (a) .

La Fig. 2 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad de una sal de t-butilamina del compuesto (a) .

La Fig. 3 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad del compuesto (1) .

La Fig. 4 muestra el espectro de difractometría de rayos X en polvo de los cristales de tipo I y de los cristales de tipo II del compuesto (1) .

La Fig. 5 muestra el comportamiento de adsorción/desorción de humedad de los cristales de tipo I (A) y de los cristales de tipo II (B) del compuesto (1) .

Mejor modo de llevar a cabo la invención El compuesto (1) es una sal sódica pentahidratada del compuesto (a) descrito en el documento de patente 1. Por lo tanto, el compuesto (1) puede producirse por la reacción del compuesto (a) o de una mezcla que contiene el compuesto (a) con un compuesto capaz de proporcionar iones de sodio y la cristalización del producto de reacción a partir de un disolvente hidratado. Ejemplos del compuesto capaz de proporcionar iones de sodio incluyen sales de sodio tales como hidróxido de sodio y carbonato de sodio, siendo el hidróxido de sodio especialmente preferente. La reacción del compuesto (a) con el compuesto que proporciona iones de sodio puede llevarse a cabo a una temperatura de 20 a 35°C por la adición de una solución acuosa de 1, 0 a 1, 2 moles del compuesto que proporciona iones de sodio sobre la base del compuesto (a) .

Después de haber disuelto completamente el compuesto (a) en la mezcla, se elimina la materia insoluble de la misma que resulte necesario, y se cristaliza el compuesto (1) a partir de un disolvente hidratado. Ejemplos del disolvente hidratado empleado en la presente invención incluyen acetona hidratada, acetonitrilo hidratado, 1-propanol hidratado, 2-propanol hidratado, y etanol hidratado. La acetona hidratada resulta especialmente preferente.

El compuesto (1) así producido resultó tener una alta solubilidad en agua en comparación con el compuesto (a) y otras sales tales como una sal de etanolamina, una sal de dibenciletilendiamina y una sal de litio del compuesto (a) , como se muestra en los Ejemplos descritos más adelante.

Se estudió la adsorción/desorción de humedad de diferentes sales del compuesto (a) , y se determinó la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo de cada sal a partir de los resultados. El compuesto (a) presentó un cambio de peso, de manera que resultaba imposible determinar su forma hidratada. El compuesto (1) y un sal de litio, una sal de etanolamina, una sal dibenciletilendiamina del compuesto (a) no presentaron ningún cambio de peso en condiciones típicas de humedad y resultaron estables. Una sal de t-butilamina del compuesto (a) presentó un ligero cambio de peso.

De estos compuestos, sólo el compuesto (1) resultó presentar buenas características de solubilidad en agua y de adsorción/desorción de humedad (estabilidad durante el almacenamiento) .

Durante la cristalización del compuesto (1) , se induce el polimorfismo cristalino mediante estimulación por agitación. Cuando una estimulación por agitación de este tipo es débil, se producen cristales laminares (tipo II) , mientras que 26, 8 y 30, 5 (°) , medido por difractometría de rayos X en polvo.

Tanto los cristales de tipo I como de tipo II del compuesto (1) resultaron tener una alta solubilidad en agua y una buena estabilidad durante el almacenamiento (propiedad de adsorción/desorción de humedad) . Sin embargo, desde el punto de vista del control de las condiciones de cristalización y de la manipulación durante la producción en masa, resultan preferentes los cristales de tipo II.

Como se ha descrito anteriormente, el compuesto (1) de la presente invención tiene una alta solubilidad en agua y una buena estabilidad durante el almacenamiento. Como se describe en el documento... [Seguir leyendo]