COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN RETARDADA CON HIDROMORFONA.

La presente invención se refiere a comprimidos con un núcleo de comprimido constituido por varios gránulos (pellets) que contienen principio activo, los llamados comprimidos MUPS así como a gránulos que son especialmente adecuados para la fabricación de tales comprimidos MUPS. Los medicamentos conforme a la invención contienen como principio activo hidromorfona y se caracterizan en especial porque los gránulos son gránulos de liberación retardada en los que el retardo resulta por una capa aplicada sobre la capa de principio activo, pero sobre esta capa de retardo está aplicado todavía un recubrimiento que contiene principio activo de liberación rápida. Los medicamentos con el principio activo hidromorfona son ya conocidos desde hace tiempo. Es igualmente conocido administrar la hidromorfona mediante formulaciones de liberación retardada en las que el principio activo se libera lentamente durante un tiempo prolongado con un determinado perfil de liberación. Tales medicamentos están descritos por ejemplo en el documento EP-A 271 193. Esta publicación da a conocer por ejemplo comprimidos en los que se formula clorhidrato de hidromorfona en una matriz retardante. La publicación da a conocer de forma general igualmente que el medicamento puede estar presente como esferoide que está provisto con un recubrimiento pelicular que controla la liberación. El recubrimiento pelicular se selecciona de modo que consiga un determinado perfil de liberación in vitro. En esta publicación por el contrario no se encuentra una comunicación de que los gránulos se compriman con coadyuvantes habituales para formar comprimidos MUPS. El documento EP-A 548 448 da a conocer que en formulaciones de liberación retardada en las que el principio activo está presente como recubrimiento sobre un núcleo inerte, frecuentemente puede llegarse a problemas de estabilidad si el recubrimiento se aplica a partir de un sistema acuoso. Como ejemplos de tales formulaciones de liberación retardada se indican también formulaciones con el principio activo hidromorfona, en especial la mayor parte de los ejemplos de la publicación se refieren a hidromorfona. Para la solución de estos problemas de estabilidad la publicación propone someter los gránulos a una reacción de endurecimiento especial. En el documento EP-A 548 448 no se describen problemas que pueden presentarse en la fabricación de comprimidos MUPS. Es conocido en las formulaciones de liberación retardada proporcionar un componente de liberación rápida para conseguir una rápida afluencia del principio activo. Si la formulación de liberación retardada se encuentra en forma de gránulos, esta se produce por ejemplo formulando junto con los gránulos retardantes gránulos que liberan rápidamente el principio activo. También es conocido prever, por ejemplo sobre una matriz de retardo que contiene el principio activo, un recubrimiento de liberación rápida con el principio activo para garantizar una afluencia rápida del principio activo. A este respecto puede remitirse por ejemplo a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2000, página 904 y Robinson, Drugs and the pharmaceutical Sciences, volumen 6: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, 1978, página 139. En el caso del principio activo hidromorfona no se conoce hasta ahora todavía ninguna formulación en la que esté prevista una parte de liberación rápida además de una formulación retardante. Evidentemente, para la consecución del perfil de liberación deseado en el estado de la técnica, como se describe por ejemplo en el documento EP-A 271 193, no es preciso y/o no es deseado un componente semejante de liberación rápida. Si se intentan formular gránulos con el principio activo hidromorfona en los que está aplicada una capa de principio activo sobre un núcleo inerte y el retardo se produce mediante una capa de retardo sobre la capa de principio activo como comprimidos MUPS, es decir comprimirlos formando comprimidos junto con coadyuvantes y aditivos habituales, se presentan problemas. Como se describe en muchos derechos de protección del estado de la técnica, existe en este procedimiento el peligro de que el recubrimiento funcional de los gránulos, es decir en el presente caso el recubrimiento de retardo, se dañe, lo que conduce a una modificación no controlable y no reproducible del perfil de liberación y eso conlleva notables riesgos para los pacientes. La presente invención se plantea el objetivo de proporcionar gránulos y comprimidos MUPS fabricados con ellos que no presenten los problemas indicados y además de esto proporcionen un comportamiento de liberación ventajoso y una buena estabilidad. Este objetivo se consigue conforme a la invención mediante un comprimido MUPS, es decir un comprimido con un núcleo de comprimido constituido por varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo del comprimido, presentando los gránulos que contienen principio activo como principio activo hidromorfona y la siguiente estructura: a) un núcleo inerte, b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte, 2 E08847385 28-12-2011   c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y d) otra capa de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo. La invención proporciona igualmente los correspondientes gránulos que contienen principio activo, es decir gránulos que contienen principio activo con el principio activo hidromorfona, que presentan la siguiente estructura: a) un núcleo inerte, b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte, c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y d) otra capa de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo. Los gránulos conforme a la invención y por consiguiente también los comprimidos conforme a la invención contienen como principio activo hidromorfona. Preferiblemente la hidromorfona es el único principio activo que está presente en los gránulos conforme a la invención y en los comprimidos conforme a la invención. El principio activo está en los comprimidos preferiblemente en una concentración en el intervalo de 0,5 a 2,5% en peso, en especial en el intervalo de 0,5% en peso a 15% en peso, referido al peso total del comprimido. Preferiblemente un comprimido conforme a la invención contiene hidromorfona en el intervalo de 2 a 40 mg, por ejemplo en el intervalo de 4 mg a 30 mg, con la mayor preferencia en el intervalo de 4 mg a 24 mg. El principio activo está presente preferiblemente como clorhidrato, pero también puede estar presente como base libre, como otra sal o como solvato o como solvato de una sal. Si en el marco de esta solicitud se habla del contenido de principio activo, este se refiere siempre al peso de la sal o solvato, en caso de que se utilice una sal o solvato. Por un solvato del principio activo se entiende también un solvato de la sal del principio activo. Los gránulos conforme a la invención presentan un núcleo inerte. Tales núcleos inertes son conocidos en el estado de la técnica y se comercializan por ejemplo como non-pareil en distintos tamaños. Como ejemplo puede mencionarse aquí el producto non pareil 18-20 (mallas). En general, tales núcleos inertes presentan un diámetro en el intervalo de 0,2 mm a 2,5 mm, en especial en el intervalo de 0,2 mm a 1,5 mm. Son también conocidos balo la denominación de núcleos neutros. Frecuentemente se utilizan núcleos de azúcar o núcleos de celulosa microcristalina como núcleos neutros, pero también son conocidos en el mundo técnico otros núcleos neutros. Conforme a la invención sobre los núcleos inertes se encuentra una capa de principio activo en la que el principio activo, es decir la hidromorfona, está aplicada con uno o más aglutinantes como recubrimiento sobre el núcleo inerte. Este recubrimiento preferiblemente no es retardante, es decir, desde él se libera rápidamente la hidromorfona, es decir, al menos el 90% en el transcurso de 15 minutos, determinado por el método de agitación con paleta de la farmacopea de los EEUU (100 rpm en 900 ml de tampón acuoso, pH en el intervalo de 1,6 y 7,2 a 37ºC). En tanto no se indique otra cosa, todos los datos de liberación mencionados en esta solicitud se refieren a liberaciones in vitro que se obtienen conforme a este procedimiento de la farmacopea de los EEUU. Esta capa de principio activo que se encuentra sobre el núcleo inerte se denomina en esta solicitud capa de principio activo interna. La capa de principio activo interna contiene por regla general un aglutinante y el principio activo y puede contener además del aglutinante y el principio activo también además otros coadyuvantes... [Seguir leyendo]

1. Comprimido con un núcleo de comprimido constituido por varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo del comprimido, presentando los gránulos que contienen principio activo como principio activo hidromorfona o una sal o solvato de la misma y la siguiente estructura: a) un núcleo inerte, b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte que presenta hidroxipropilmetilcelulosa hidrosoluble c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y d) otra capa de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo. 2. Comprimido conforme a la reivindicación 1 que contiene el principio activo en una concentración en el intervalo de 2 a 30% en peso, referido al peso total del comprimido. 3. Comprimido conforme a la reivindicación 1 ó 2 en el que los coadyuvantes farmacéuticamente aceptables que se comprimen con los gránulos para dar el núcleo de comprimido se seleccionan de aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes y mezclas de los mismos. 4. Comprimido conforme a una de las reivindicaciones anteriores en el que está aplicado un recubrimiento sobre el núcleo del comprimido y este recubrimiento no es ninguna capa que retarde la liberación del principio activo. 5. Gránulo que contiene principio activo con el principio activo hidromorfona que presenta la siguiente estructura: a) un núcleo inerte, b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte que presenta hidroxipropilmetilcelulosa hidrosoluble c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y d) otra capa de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo. 6. Gránulo que contiene principio activo conforme a la reivindicación 5 caracterizado porque la capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo contiene como agente de retardo etilcelulosa. 7. Gránulo que contiene principio activo conforme a la reivindicación 5 ó 6 caracterizado porque el contenido de hidromorfona en la capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte se encuentra en el intervalo de 2 mg a 80 mg. 8. Gránulo que contiene principio activo conforme a una de las reivindicaciones 5 a 7 caracterizado porque el contenido de hidromorfona en la otra capa de principio activo que está aplicada sobre la capa retardante de la liberación del principio activo se encuentra en el intervalo de 0,04 mg a 12 mg. 9. Gránulo que contiene principio activo conforme a una de las reivindicaciones 5 a 8 caracterizado porque la capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte presenta un espesor en el intervalo de 10 m a 200 m. 10. Gránulo que contiene principio activo conforme a una de las reivindicaciones 5 a 9 caracterizado porque la otra capa de principio activo que está aplicada sobre la capa retardante de la liberación del principio activo presenta un espesor en el intervalo de 10 m a 200 m. 11. Gránulo que contiene principio activo con el principio activo hidromorfona que presenta la siguiente estructura: a) un núcleo inerte, b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte que presenta hidroxipropilmetilcelulosa hidrosoluble y c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo. 12. Gránulo que contiene principio activo conforme a la reivindicación 11 caracterizado porque el núcleo inerte presenta un diámetro en el intervalo de 0,2 mm a 1,5 mm. 9 E08847385 28-12-2011   13. Gránulo que contiene principio activo conforme a la reivindicación 11 ó 12 caracterizado porque la capa de principio activo libera al menos el 90% del principio activo en el transcurso de 15 minutos, determinado por el método de agitación con paleta de la farmacopea de los EEUU (100 rpm en 900 ml de tampón acuoso, pH en el intervalo de 1,6 y 7,2 a 37ºC). E08847385 28-12-2011