Comprimidos bicapa que comprenden elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir.

Un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en el que;

a) la primera capa comprende:

un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

y

un compuesto de Fórmula II:**Fórmula**

y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

b) la segunda capa comprende:

un compuesto de Fórmula III:**Fórmula**

y

una sal de fórmula IV:**Fórmula**

y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable

.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/023226.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: OLIYAI, REZA, MENNING,MARK,M, KOZIARA,JOANNA M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/47 (Quinoleínas; Isoquinoleínas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/18 (para el VIH)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/50 (Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/513 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/522 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/24 (que contienen átomos distintos al carbono, hidrógeno, halógenos, oxígeno, nitrógeno o azufre)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/24 (en dosis unitarias constituidas por capas u hojas)

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Comprimidos bicapa que comprenden elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir.
Comprimidos bicapa que comprenden elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir.
Comprimidos bicapa que comprenden elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir.

Fragmento de la descripción:

Comprimidos bicapa que comprenden elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir 5 Antecedentes

El documento US 7.176.220 divulga compuestos de los que se dice que son útiles como inhibidores de la integrasa. Un compuesto particular es el compuesto de Fórmula I (es decir, elvitegravir).

CH3

" xh3

h3

10 I

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

El documento WO 2005/113508 proporciona ciertas formas cristalinas específicas del compuesto de Fórmula I. Se describe que las formas cristalinas específicas tienen una estabilidad física y química superior en comparación con otras formas físicas del compuesto.

El documento WO 2008/010921 describe compuestos que mejoran la farmacocinética de un fármaco coadministrado mediante la inhibición de la citocromo P450 monooxigenasa. Uno de estos inhibidores es el compuesto de Fórmula

**(Ver fórmula)**

El documento WO 2008/010921 también describe composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y proporciona composiciones que incluyen al menos un agente terapéutico adicional. En las páginas 170 y 174, el documento WO 2008/010921 describe además combinaciones de los compuestos divulgados (por ejemplo, un 25 compuesto de Fórmula II). En la enumeración de los diferentes agentes está incluido el compuesto de Fórmula I (es decir, elvitegravir), el compuesto de Fórmula III (es decir, emtricitabina) y la sal de Fórmula IV (es decir, tenofovir disoproxil fumarato). En las páginas 159-168 también se hace una descripción relativa a las formulaciones de los compuestos.

**(Ver fórmula)**

El documento WO 2008/103949 también divulga compuestos de los que se dice que son útiles para modificar la farmacocinética de un fármaco coadministrado mediante la inhibición de la citocromo P450 monooxigenasa. En la página 199 del documento WO 2008/103949 se describe la combinación específica de los compuestos de Fórmula I, 35 Fórmula II, Fórmula III y Fórmula IV. Las formulaciones se describen en las páginas 181-190.

A pesar de estas descripciones, existe actualmente una necesidad de formas farmacéuticas sólidas mejoradas (por ejemplo comprimidos) para la administración de composiciones multi-agente. También hay una necesidad de

mejorar las formas farmacéuticas sólidas que comprenden los compuestos de Fórmulas I, II, III y IV que tienen una estabilidad quimica, estabilidad física, características de liberación o uniformidad de la dosis mayores o aceptables. También hay una necesidad de procesos mejorados para preparar formas farmacéuticas sólidas de las composiciones que comprenden los compuestos de Fórmulas I, II, III y IV.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos) que comprenden los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III y la sal de Fórmula IV y métodos para preparar las formas farmacéuticas sólidas. El solicitante ha descubierto que los comprimidos preparados a modo bicapa tienen propiedades superiores a los comprimidos estructurados alternativamente. Este descubrimiento representa un avance en el desarrollo de la terapia de combinación para el tratamiento de infecciones virales tales como el VIH.

Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en la que;

a) la primera capa comprende:

un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

OH

y

un compuesto de Fórmula II:

**(Ver fórmula)**

y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable;

b) la segunda capa comprende:

un compuesto de Fórmula III:

**(Ver fórmula)**

III

y

una sal de fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

IV

j

y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la Invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 150 mg ± 10% del compuesto de Fórmula I; 150 mg ±10 % del compuesto de Fórmula II; 200 mg ± 10 % del compuesto de Fórmula III y 300 mg ± 10 % del compuesto de Fórmula IV.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 150 mg ± 5% del compuesto de Fórmula I; 150 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula II; 200 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula III y 300 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula IV.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 150 mg ± 2% del compuesto de Fórmula I; 150 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula II; 200 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula III y 300 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula IV.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en 150 mg ± 5% del compuesto de Fórmula I; 150 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula II; 200 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula III y 300 mg ± 5 % del compuesto de fórmula IV como principios farmacéuticamente activos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en 150 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula I; 150 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula II; 200 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula III y 300 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula IV como principios farmacéuticamente activos; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención proporciona un comprimido que consiste en lo siguiente:

Formulación del Compuesto de Fórmula I1150 mg

Componentes

% p/p

mg/comprimido

Compuesto de Fórmula III

13,9

200,0

Sal de fórmula IV

20,9

300,0

Compuesto de Fórmula I

10,4

150,0

Compuesto de Fórmula II

10,4

150,0

Dióxido de silicio coloidal

12,0

172,5

Lactosa monohidrato

0,8

10,9

Celulosa microcristalina

20,8

299,5

Hidroxipropilcelulosa

0,5

7,5

Hidroxipropilcelulosa

0,6

9,0

Laurilsulfato sódico

0,8

11,3

Croscarmelosa sódica

7,3

104,3

Estearato de magnesio

22,4

Total

1437

La invención también proporciona métodos para la preparación de comprimidos de la invención que se describen en la presente memoria, así como composiciones intermedias y artículos que son útiles para preparar composiciones de la invención. Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un método para preparar un comprimido de la invención que comprende: comprimir una composición que comprende el compuesto de fórmula I y el compuesto de fórmula II para proporcionar una primera capa prensada; añadir el compuesto de fórmula III y la sal de fórmula IV a la primera capa prensada y comprimir para proporcionar el comprimido de la invención. En una realización de la invención, la composición que comprende el compuesto de fórmula I y el compuesto de fórmula II

se comprime para proporcionar una capa blanda; se... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en el que; a) la primera capa comprende: un compuesto de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; y b) la segunda capa comprende:

un compuesto de Fórmula III:

**(Ver fórmula)**

y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. El comprimido de la reivindicación 1 en el que la primera capa está en contacto con la segunda capa.

3. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que la proporción en peso entre el compuesto de Fórmula I y el compuesto de Fórmula II es 1,0 ± 0,5.

4. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que la primera capa comprende además una pluralidad de partículas de sílice.

5. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que el compuesto de Fórmula II está asociado con partículas de sílice.

6. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que comprende 150 mg ± 10 % del compuesto de Fórmula I; 150 mg ± 10 % del compuesto de Fórmula II; 200 mg ± 10 % del compuesto de Fórmula III y 300 mg ± 10 % del compuesto de Fórmula IV.

7. El comprimido de la reivindicación 6 que comprende 150 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula I.

8. El comprimido de la reivindicación 6 que comprende 150 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula I.

9. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8 que comprende 150 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula II.

10. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8 que comprende 150 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula II.

11. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10 que comprende 200 mg ± 5 % del compuesto de Fórmula III.

12. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10 que comprende 200 mg ± 2 % del compuesto de Fórmula III.

13. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 6-12 que comprende 300 mg ± 5 % de la sal de Fórmula

IV.

14. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 6-12 que comprende 300 mg ± 2 % de la sal de Fórmula

IV.

15. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que está formulado en una forma farmacéutica unitaria.

17. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que está formulado para la administración una vez al día.

18. Un método para preparar un comprimido como se describe en la reivindicación 1 que comprende: comprimir una composición que comprende el compuesto de fórmula I y el compuesto de fórmula II para proporcionar una primera capa prensada; añadir el compuesto de fórmula III y la sal de fórmula IV a la primera capa prensada y comprimir para obtener el comprimido.

19. Un comprimido como se describe en la reivindicación 1 que consiste en lo siguiente:

Componentes

Formulación del Compuesto de Fórmula II 150 mg

% p/p

mg/comprlmido

Compuesto de Fórmula III

13,9

200,0

Sal de fórmula IV

20,9

300,0

Compuesto de Fórmula I

10,4

150,0

Compuesto de Fórmula II

10,4

150,0

Dióxido de silicio coloidal

12,0

172,5

Lactosa monohidrato

0,8

10,9

Celulosa microcristalina

20,8

299,5

Hidroxipropilcelulosa

0,5

7,5

Hidroxipropilcelulosa

0,6

9,0

Laurilsulfato sódico

0,8

11,3

Croscarmelosa sódica

7,3

104,3

Estearato de magnesio

22,4

Total

1437,

20. Un comprimido preparado como se describe en la reivindicación 18.