Comprimido matricial de liberación prolongada de trimetazidina tras su administración por vía oral.

Comprimido matricial para la liberación prolongada de trimetazidina,

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque la liberación prolongada se controla mediante un polímero derivado de celulosa presente en la matriz seleccionado entre hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E00403533.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.

Inventor/es: WUTHRICH, PATRICK, HUET DE BAROCHEZ, BRUNO, DAUPHANT, CLAUDE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K47/02 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos inorgánicos.
  • A61K47/04 A61K 47/00 […] › No-metales; Sus compuestos.
  • A61K47/12 A61K 47/00 […] › Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos.
  • A61K47/32 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. carbómeros (resinas de carbopol).
  • A61K47/38 A61K 47/00 […] › Celulosa; Sus derivados.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61K9/22 A61K 9/00 […] › del tipo de liberación prolongada o discontinua.
  • A61K9/26 A61K 9/00 […] › Partículas distintas en una matriz soporte.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.

PDF original: ES-2240033_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Comprimido matricial que permite la liberación prolongada de trimetazidina tras su administración oral.

La presente invención tiene por objeto un comprimido matricial que permite la liberación prolongada de trimetazidina, o de una de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, después de ser administrado vía oral.

La trimetazidina, o 1-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazina, es una molécula que, para preservar el metabolismo energético de células sometidas a hipoxia o isquemia, evita que caiga la proporción de adenosín trifosfato (ATP) intracelular. De igual forma asegura el funcionamiento de las bombas de iones y de los flujos transmembrana sodio-potasio y mantiene la homeostasis celular.

Actualmente se utiliza en terapéutica diclorhidrato de trimetazidina para la profilaxis de crisis de angina de pecho, en relación a enfermedades coriorretinianas, así como para el tratamiento de aquellos vértigos de origen vascular (vértigos Ménière, acúfenos).

Hasta ahora, el diclorhidrato de trimetazidina se ha venido administrando vía oral en dosis de 40 a 60 mg/día, como comprimidos dosificados con 20 mg o en solución bebible dosificada con 20 mg/ml. Ambas formas son de liberación inmediata. La patente FR 2 490 963 describe una forma comprimida de liberación inmediata. El diclorhidrato de trimetazidina se absorbe y elimina rápidamente del organismo, siendo su vida media plasmática inferior a 6 horas. Esto impone la obligación de fraccionar la administración del principio activo en 2 o 3 tomas por día con el fin de asegurar los porcentajes plasmáticos necesarios. La posología más frecuente empleada durante el tratamiento es de tres comprimidos al día. Ahora bien, multiplicar en número de tomas diarias constituye un riesgo de olvido tanto cuando las personas están en activo como en aquellas personas de edad ya polimedicadas.

Debido a su rápida absorción así como a su vida media de 6 horas, estas formas de liberación inmediata conducen a porcentajes sanguíneos bajos en el momento de la siguiente toma. Ahora bien, se sabe de la importancia de mantener una protección miocárdica eficaz a lo largo de un nictémero, y en particular durante la madrugada, donde las consecuencias de la isquemia son más dramáticas. La protección diaria no se consigue con la forma de liberación inmediata, la Firma solicitante ha puesto a punto una forma de liberación prolongada que permite cubrir perfectamente las 24 horas asegurando un porcentaje sanguíneo suficiente entre dos tomas y manteniendo después de cada toma un pico plasmático importante con el fin de mejorar la eficacia de la trimetazidina, preservando el metabolismo energético de las células expuestas a hipoxia o isquemia y evitando que baje la proporción de ATP intracelular.

Igualmente permite evitar efectos vasodilatadores periféricos estabilizando los caudales sanguíneos o los efectos tensionales.

Por consiguiente, la nueva formulación según la invención permite conservar las propiedades favorables de la formulación descrita en la patente FR 2 490 963 permitiendo una mejor cobertura diaria, lo que se traduce en un mejor comportamiento y una protección permanente.

Más en particular, la presente invención se refiere a un comprimido matricial que permite la liberación prolongada de trimetazidina, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, tras su administración vía oral, constituido éste por una matriz hidrófila caracterizada porque la liberación prolongada está controlada por un polímero derivado de celulosa presente en la matriz.

Este comprimido matricial, que se administra preferentemente dos veces al día, permite la liberación prolongada del principio activo manteniendo en cada toma un pico plasmático importante. En efecto, tras cada toma permite obtener porcentajes plasmáticos superiores a 70 μg/l en el hombre y mantener antes de la toma siguiente un porcentaje plasmático superior o igual a 40 μg/l, cosa que no ocurre con el comprimido descrito en la patente FR 2 490 963 cuando éste se administraba 3 veces al día.

El resumen Chemical Abstract de la patente japonesa JP 61 212 517 describe comprimidos de liberación prolongada de un principio activo tal como clorhidrato de trimetazidina que comprenden un polímero entérico como constituyente base de la matriz polimérica así como un aceite para permitir la liberación controlada del principio activo.

Los derivados de celulosa utilizados en la matriz según la invención son éteres de celulosa seleccionados entre hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Preferentemente, el derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. El porcentaje de polímero derivado de celulosa comprende entre un 25 y un 50% de la masa total del comprimido.

Pueden emplearse hidroxipropilmetilcelulosas de viscosidad comprendida entre 100 cP y 100.000 cP. La viscosidad preferente es de 4.000 cP.

A esta matriz hidrófila se añaden diversos excipientes, como ligantes, diluyentes, lubricantes y agentes de flujo. Entre los ligantes se utiliza preferentemente polividona. El porcentaje de polividona comprende entre un 3 y 12% de la masa total del comprimido. Entre los diluyentes, se utiliza preferentemente hidrogenofosfato de calcio dihidratado, que permite mejor fluidez y mayor compresibilidad que otros diluyentes como lactosa monohidratada. El porcentaje de hidrogenofosfato de calcio oscila entre un 25 y un 75% de la masa total del comprimido.

Entre los lubricantes se pueden citar, a título no limitativo, estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerol o benzoato de sodio. El lubricante preferente es estearato de magnesio. Por último, como agente de flujo se emplea preferentemente sílice coloidal.

La trimetazidina a utilizar en los comprimidos matriciales según la invención se encuentra, preferentemente, en forma de diclorhidrato.

El porcentaje de diclorhidrato de trimetazidina comprende entre el 15 y el 30% de la masa total del comprimido, preferentemente entre el 15 y el 18%.

En general, los expertos en la materia admiten que la cinética de liberación de los comprimidos matriciales depende de la naturaleza y de la cantidad del componente esencial de la matriz, en este caso, a saber, el derivado de celulosa.

Ahora bien, y de forma sorprendente, resulta que la cinética de liberación del comprimido matricial según la invención no se ve influenciada ni por la cantidad ni por la calidad del derivado de celulosa utilizado.

En efecto, diferentes formulaciones realizadas, por una parte, con hidroxipropilmetilcelulosas de diversas viscosidades y, por otra parte, con cantidades variables de hidroxipropilmetilcelulosa de idéntica cualidad han mostrado cinéticas de liberación equivalentes. Esto implica que existe una sinergia específica entre el derivado de celulosa y la trimetazidina.

La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación del comprimido matricial. Este puede prepararse por granulación en húmedo seguida de compresión, por granulación en seco seguida de compresión o por compresión directa. Preferentemente, el procedimiento de preparación es granulación en húmedo seguida de compresión.

La granulación en húmedo se lleva a cabo mezclando la trimetazidina, la polividona y el diluyente y luego humedeciendo esta mezcla. Esta primera etapa permite que alrededor del principio activo se forme un entorno hidrófilo adecuado para su correcta disolución e igualmente permite obtener una dosificación unitaria lo más regular posible.

En una segunda etapa, el granulado obtenido anteriormente se mezcla con el derivado de celulosa. A esta mezcla se añaden entonces el lubricante y el agente de flujo. La tercera etapa consiste en comprimir la mezcla lubricada obtenida anteriormente.

Los comprimidos así formados son entonces, si se desea, revestidos según técnicas clásicas para este fin.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Los comprimidos matriciales descritos en los ejemplos fueron preparados de la forma siguiente:

- Fase A: Mezcla de trimetazidina, polividona e hidrogenofosfato de calcio dihidratado, luego se humedece la mezcla con una cantidad suficiente de agua purificada, se granula y luego se secan los granulados.

- Fase B: Mezcla de los granulados obtenidos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Comprimido matricial para la liberación prolongada de trimetazidina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque la liberación prolongada se controla mediante un polímero derivado de celulosa presente en la matriz seleccionado entre hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

2. Comprimido matricial según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa.

3. Comprimido matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el porcentaje de derivado de celulosa está comprendido entre un 25 y un 50% de la masa total del comprimido.

4. Comprimido matricial según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene también un ligante, un diluyente, un lubricante y un agente de flujo.

5. Comprimido matricial según la reivindicación 4, caracterizado porque el ligante es polividona.

6. Comprimido matricial según la reivindicación 5, caracterizado porque el porcentaje de polividona está comprendido entre un 3 y un 12% de la masa total del comprimido.

7. Comprimido matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 ó 6, caracterizado porque el diluyente es hidrogenofosfato de calcio dihidratado.

8. Comprimido matricial según la reivindicación 7, caracterizado porque el porcentaje de hidrogenofosfato de calcio dihidrato está comprendido entre un 25 y un 75% de la masa total del comprimido.

9. Comprimido matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 6, 7 ú 8, caracterizado porque el lubricante es estearato de magnesio y el agente de flujo es sílice coloidal anhidra.

10. Comprimido matricial según la reivindicación 1, caracterizado porque la trimetazidina se encuentra en forma de diclorhidrato.

11. Comprimido matricial según la reivindicación 10, caracterizado porque el porcentaje de diclorhidrato de trimetazidina está comprendido entre un 15 y un 30% de la masa total del comprimido.

12. Comprimido matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 10 ú 11, caracterizado porque el porcentaje de diclorhidrato de trimetazidina es igual a un 17,5% de la masa total del comprimido.

13. Comprimido matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque contiene 35 mg de diclorhidrato de trimetazidina, 74 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, 8,7 mg de polividona, 80,9 mg de hidrogenofosfato de calcio dihidratado, 1 mg de estearato de magnesio y 0,4 mg de sílice coloidal anhidra.

14. Comprimido matricial según la reivindicación 13, caracterizado porque se administra 2 veces al día.

15. Comprimido matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 útil para el tratamiento profiláctico de la angina de pecho, en enfermedades coriorretinianas, así como para el tratamiento de vértigos de origen vascular.

16. Procedimiento de preparación de un comprimido matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque:

- se realiza una granulación en húmedo mezclando trimetazidina, polividona y el diluyente y luego se humedece esta mezcla,
- se mezcla el granulado así obtenido con el derivado de celulosa,
- se añaden seguidamente el lubricante y el agente de flujo,
- a continuación se comprime la mezcla anterior.

 

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