Comprimido de liberación controlada por via oral con un núcleo unitario.

Un comprimido farmacéutico de liberación controlada que comprende:

(a) un núcleo osmótico homogéneo que comprende hidrocloruro de metformina, opcionalmente un agente aglutinante; y opcionalmente un potenciador de absorción,

(b) una membrana semipermeable envolviendo el núcleo osmótico homogéneo; y,

(c) al menos, una via en la membrana semipermeable para la liberación de la metformina,

donde la via es una abertura, orificio, agujero, cavidad, área débil o un elemento erosionable, y donde el comprimido farmacéutico de liberación controlada muestra el siguiente perfil de disolución cuando es sometido a prueba en un aparato USP tipo 2, a 75 r.p.m., en 900 ml de fluido intestinal simulado (tampón de fosfato pH 7.5) y a 37ºC:

- después de 2 horas se libera de un 0 a un 25% del fármaco;

- después de 4 horas se libera de un 10 a un 45% del fármaco;

- después de 8 horas se libera de un 30 a un 90% del fármaco;

- después de 12 horas se libera no menos de un 50% del fármaco;

- después de 16 horas se libera no menos de un 60% del fármaco; y

- después de 20 horas se libera no menos de un 70% del fármaco;

para su uso en el tratamiento de la hiperglucemia y proporcionar niveles terapéuticos continuos y no pulsantes de metformina durante periodos de doce a veinticuatro horas obteniendo un nivel máximo en plasma entre 8 y 12 horas después de la administración, para ser administrado una vez al día con o después de la comida de la tarde.

Comprimido de liberación controlada porvia oral con un núcleo unitario Antecedentes de la invención

La presente invención está relacionada con comprimido farmacéutico de liberación controlada que contiene un fármaco antihiperglicémico. Más específicamente, la presente invención está relacionada con un comprimido que comprende hidrocloruro de metformina. Otras sales de metformina están descritas en las Patentes U.S. números 3.957.853 y 4.080.472.

En los antecedentes en este campo han sido utilizadas muchas técnicas para proporcionar formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada y controlada, con el fin de mantener los niveles terapéuticos en suero de los medicamentos y para minimizar los efectos de pérdidas de tomas de dosis de los fármacos causadas por un incumplimiento de las pautas por el paciente.

En los antecedentes previos, los comprimidos de liberación prolongada que poseen un núcleo de fármaco osmóticamente activo se encuentran rodeados por una membrana semipermeable. Estos comprimidos funcionan permitiendo a un fluido -como el fluido gástrico o el intestinal- permear la membrana de recubrimiento y disolver el ingrediente activo de tal forma que éste pueda ser liberado a través de una via en la membrana de recubrimiento o, si el ingrediente activo es insoluble en el fluido permeante, que el mismo sea empujado a través del via por un agente expansivo, como un hidrogel. Algunos ejemplos representativos de estos sistemas de comprimido osmótico pueden ser encontrados en las Patentes U.S. números 3.845.770, 3.916.899, 4.034.758, 4.077.407 y 4.783.337. La Patente U.S. n° 3.952.741 revela un dispositivo osmótico, en donde el agente activo se libera de un núcleo rodeado por una membrana semipermeable únicamente después de que se haya desarrollado una presión suficiente dentro de la membrana como para reventar o romper la misma en una zona débil de ésta.

El dispositivo osmótico básico descrito en las patentes anteriormente citadas ha sido perfeccionado a lo largo del tiempo, en un esfuerzo para proporcionar un mayor control de la liberación del ingrediente activo. Por ejemplo, las Patentes U.S. números 4.777.049 y 4.851.229 describen una forma de dosificación osmótica comprendiendo una pared semipermeable que rodea a un núcleo. El núcleo contiene un ingrediente activo y un agente modulador, en donde el agente modulador hace que el ingrediente activo sea liberado a través de una via en la membrana semipermeable de una forma pulsada. Refinamientos adicionales han incluido modificaciones en la membrana semipermeable que rodea al núcleo activo, tales como el variar las proporciones de los componentes que forman la membrana, i.e. las Patentes U.S. números 5.178.867, 4.587.117 y 4.522.625, o incrementar el número de recubrimientos que rodean al núcleo activo, i.e. las Patentes números 5.650.170 y 4.892.739.

Aunque ha sido realizado un gran número de investigaciones en relación con las composiciones de liberación controlada o sostenida y, en particular, sobre formas de dosificación osmótica, se ha realizado muy poca investigación en el área de las composiciones de liberación controlada o sostenida que utilicen fármacos antihiperglicémicos.

El trabajo limitado existente en relación con formulaciones de liberación controlada o sostenida que utilicen fármacos antihiperglicémicos, tales como el hidrocloruro de metformina, se ha limitado a la combinación del fármaco antihiperglicémico y un agente expansivo o gelificante para controlar la liberación del fármaco de la forma de dosificación. Se ve un ejemplo de esta limitada investigación en lo indicado en la WO 96/08243 y en el producto GLUCOPHAGE®, el cual es un producto que se encuentra disponible comercialmente en Bristol Myers Squibb Co., que contiene metformina HCI.

Ha sido reportado en la 50a edición de la Physicians Desk Reference, copyright 1996, pag. 753, que la comida disminuye la extensión y retarda ligeramente la absorción de la metformina que se encuentra en la forma de dosificación GLUCOPHAGE®. Esta disminución es mostrada en un pico de concentración aproximadamente un 40% inferior y un 25% inferior de AUC en plasma, así como una prolongación temporal de 35 minutos para alcanzar el pico de concentración en plasma después de la administración de un comprimido único de GLUCOPHAGE® que contiene 850 mg de metformina HCI junto con comida, comparándose con un comprimido similar administrado bajo condiciones de ayuno.

Es un objetivo de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico, en donde la biodisponibilidad del fármaco no se vea disminuida por la presencia de comida.

Es un objetivo adicional de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico que no utilice un polímero expansivo.

Es también un objetivo adicional de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico que pueda proporcionar niveles terapéuticos continuos y no pulsantes

de un fármaco antihiperglicémico a un animal o a un humano que necesiten un tratamiento de este tipo, a lo largo de un período de doce horas a veinticuatro horas.

Es un objetivo adicional de la presente invención el proporcionar una formulación de liberación controlada o sostenida para un fármaco antihiperglicémico que obtenga niveles pico en plasma de 8 a 12 horas después de la administración.

También es un objetivo de esta invención proporcionar un comprimido farmacéutico de liberación controlada o sostenida que tiene solamente un núcleo osmótico homogéneo donde el componente del núcleo osmótico puede hacerse utilizando técnicas de compresión de la tableta corriente.

Resumen de la invención

Los anteriores objetivos son conseguidos a través de un comprimido farmacéutico de liberación controlada que comprende:

(a) un núcleo osmótico homogéneo que comprende:

(i) hidrocloruro de metformina como un fármaco antihiperglicémico;

(ii) opcionalmente, un agente aglutinante; y

(iii) opcionalmente, un potenciador de absorción;

(b) un recubrimiento de membrana semipermeable envolviendo al núcleo; y

(c) al menos, una via en la membrana semipermeable.

La forma de comprimido de la presente invención puede proporcionar tal como se define en la reivindicación 1 niveles terapéuticos del fármaco antihiperglicémico durante períodos de doce a veinticuatro horas, y no presenta una disminución en biodisponibilidad si el mismo es ingerido junto con comida. De hecho, es observado un ligero aumento de la biodisponibilidad del fármaco antihiperglicémico cuando la forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención es administrada junto con comida. El comprimido es, administrado una vez al día junto con una comida por la tarde, o después de la misma y proporcionará niveles terapéuticos del fármaco durante todo el día, siendo obtenidos los niveles pico en plasma de 8 a 12 horas después de la administración.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que representa el perfil de disolución en fluido intestinalsimulado (tampón fosfato con pH

7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF) de laformulación descrita en el Ejemplo 1, según es sometido a prueba conforme alprocedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75rpm.

La Fig. 2 es un gráfico que representa el perfil de disolución en fluido intestinalsimulado (tampón fosfato con pH

7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF) de laformulación descrita en el Ejemplo 2, según es sometido a prueba conforme alprocedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75rpm.

La Fig. 3 es un gráfico que representa el perfil de disolución en fluido intestinalsimulado (tampón fosfato con pH

7.5) y en fluido gástrico simulado (SGF) de laformulación descrita en el Ejemplo 3, según es sometido a prueba conforme alprocedimiento descrito en la United States Pharmacopeia XXIII, Apparatus 2 @ 75rpm.

La Fig. 4 es un gráfico que representa el perfil en plasma de la metformina in vivo déla formulación descrita en el Ejemplo 1 y el perfil en plasma de la metformina in vivodel producto de metformina HCI disponible comercialmente como GLUCOPHAGE®,bajo condiciones de ayuno.

La Fig. 5 es un gráfico que representa el perfil en plasma de la metformina ¡n vivo de

la formulación descrita en el Ejemplo 2 y el perfil en plasma de la metformina in vivodel producto de metformina HCI disponible comercialmente como... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido farmacéutico de liberación controlada que comprende:

(a) un núcleo osmótico homogéneo que comprende hldrocloruro de metformlna, opcionalmente un agente aglutinante; y opclonalmente un potenciador de absorción,

(b) una membrana semipermeable envolviendo el núcleo osmótico homogéneo; y,

(c) al menos, una vía en la membrana semipermeable para la liberación de la metformina,

donde la via es una abertura, orificio, agujero, cavidad, área débil o un elemento erosionable, y donde el comprimido farmacéutico de liberación controlada muestra el siguiente perfil de disolución cuando es sometido a prueba en un aparato USP tipo 2, a 75 r.p.m., en 900 mi de fluido intestinal simulado (tampón de fosfato pH 7.5) y a 37°C:

- después de 2 horas se libera de un 0 a un 25% del fármaco;

- después de 4 horas se libera de un 10 a un 45% del fármaco;

- después de 8 horas se libera de un 30 a un 90% del fármaco;

- después de 12 horas se libera no menos de un 50% del fármaco;

- después de 16 horas se libera no menos de un 60% del fármaco; y

- después de 20 horas se libera no menos de un 70% del fármaco;

para su uso en el tratamiento de la hlperglucemla y proporcionar niveles terapéuticos continuos y no pulsantes de metformlna durante periodos de doce a veinticuatro horas obteniendo un nivel máximo en plasma entre 8 y 12 horas después de la administración, para ser administrado una vez al día con o después de la comida de la tarde.

2. El comprimido farmacéutico de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido farmacéutico de liberación controlada muestra el siguiente perfil de disolución cuando es sometido a prueba en un aparato USP tipo 2, a 75 r.p.m., en 900 mi de fluido intestinal simulado (tampón de fosfato pH 7.5) y a 37°C:

- después de 2 horas se libera de un 0 a un 15% del fármaco;

- después de 4 horas se libera de un 20 a un 40% del fármaco;

- después de 8 horas se libera de un 45 a un 90% del fármaco;

- después de 12 horas se libera no menos de un 60% del fármaco;

- después de 16 horas se libera no menos de un 70% del fármaco; y

- después de 20 horas se libera no menos de un 80% del fármaco.

3. El comprimido farmacéutico de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el comprimido farmacéutico de liberación controlada no utiliza un polímero expansivo.