Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético.

Un comprimido farmacéutico de dos capas para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión,

quecomprende

una primera capa que contiene telmisartán en forma al menos 90% amorfa según se determina por la medida dedifracción de rayos X en polvo en una matriz para comprimidos que se disuelve, que comprende un agente básico yun diluyente soluble en agua, y

una segunda capa que contiene un diurético de tiazida en una matriz para comprimidos que se desintegra.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10179142.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein.

Inventor/es: FRIEDL, THOMAS, DR., SCHEPKY, GOTTFRIED, DR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K31/54 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. sultiam.
  • A61K31/635 A61K 31/00 […] › que contienen un heterociclo, p. ej. sulfadiazina.
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.

PDF original: ES-2400138_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación para un comprimido farmacéutico de dos capas para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión que comprende el antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartán en combinación con el diurético de tiazida tal como hidroclorotiazida (HCTZ) .

Antecedentes de la invención El telmisartán INN es un antagonista del receptor de la angiotensina II desarrollado para el tratamiento de hipertensión y otras indicaciones médicas como las descritas en el documento EP-A-502314.

Su nombre químico es ácido 4´-[2-n-propil-4-metil-6- (1-metilbencimidazol-2-il) -bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2carboxílico, que tiene la siguiente estructura:

El telmisartán se fabrica y suministra generalmente en forma de ácido libre. Éste se caracteriza porque es muy poco soluble en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal que tiene un valor de pH entre 1 y 7. Según se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, la forma polimórfica B de punto de fusión más bajo se transforma irreversiblemente en la forma polimórfica A de mayor punto de fusión.

Lacourciere Y. et al. Canadian Journal of Cardiology. Vol. 16. Supl. F, septiembre de 2009, página 107F describe una composición de telimisartán e hidroclorotiazida para el tratamiento de la hipertensión.

La hidroclorotiazida (HCTZ) es una tiazida diurética que se administra oralmente en el tratamiento de edema e hipertensión.

El nombre químico de la HCTZ es 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina-4-sulfonamida-1, 1-dióxido que tiene la siguiente estructura:

Objetos de la invención Se espera que la terapia de combinación de telmisartán con un diurético como HCTZ presente una eficacia terapéutica sinérgica en el tratamiento de la hipertensión.

Era, por lo tanto, un objeto de la presente invención proporcionar un fármaco de combinación de dosis fija que comprenda telmisartán y un diurético tal como HCTZ, presentando dicho fármaco de combinación el perfil requerido de disolución rápida y el perfil liberación inmediata de fármaco combinado con una adecuada estabilidad.

Generalmente, una combinación de dosis fijas de fármacos destinada a una liberación inmediata se prepara o bien 45 haciendo una mezcla en polvo o un co-granulado de los dos ingredientes activos con los excipientes necesarios, normalmente manteniendo la formulación básica de la correspondiente preparación de mono-fármaco y añadiendo simplemente el segundo componente del fármaco.

Con una combinación de telmisartán y HCTZ, este planteamiento no es factible debido a la incompatibilidad de HCTZ con compuestos básicos tales como, por ejemplo, meglumina (N-metil-D-glucamina) el cual es un componente de formulaciones convencionales de telmisartán, y al ritmo de disolución reducido de HCTZ desde una matriz que se disuelve cuando se compara con la disolución desde un comprimido que se desintegra.

Se han investigado diversos planteamientos galénicos para superar el problema de incompatibilidad. Un planteamiento clásico es revestir las partículas de HCTZ en un granulador de lecho fluido con una solución polímera que contiene polímeros solubles en agua como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o polivinilpirrolidona, con lo que se reduce la superficie específica de contacto de las partículas de HCTZ con la formulación de telmisartán durante el proceso de mezclamiento y compresión. Sin embargo, usando estos medios no era posible reducir la superficie de contacto de HCTZ con la formulación de telmisartán en un comprimido hasta un grado suficiente para conseguir la duración de almacenamiento prolongada deseada.

Además, el ritmo de disolución de HCTZ desde los comprimidos que comprenden HCTZ revestido en una formulación de telmisartán se redujo adicionalmente debido a las propiedades de formación de gel del polímero.

Otro planteamiento era producir comprimidos revestidos con películas separadas para telmisartán y HCTZ en un tamaño y forma tales que éstos se podrían utilizar para rellenar una cápsula. Dividiendo la dosis en dos a cuatro comprimidos pequeños individuales para el telmisartán y en uno o dos comprimidos pequeños para HCTZ, se podría rellenar una cápsula de un tamaño 1 a 0 de longitud. Sin embargo, con este planteamiento el ritmo de disolución del fármaco de telmisartán se redujo en comparación con el de las entidades individuales debido al efecto retardante de las cubiertas de las cápsulas grandes. Además, con respecto a la conformidad de los pacientes una cápsula de longitud cero no se considera fiable.

Sumario de la invención Los problemas arriba descritos, asociados con planteamientos convencionales en la preparación de un fármaco de combinación de dosis fija que comprende telmisartán y un diurético podrían superarse por medio de un comprimido farmacéutico de dos capas que comprende una primera capa que contiene telmisartán en una forma sustancialmente amoría en una matriz para comprimido que se disuelve, y una segunda capa que contiene un diurético en una matriz para comprimido que se desintegra.

El comprimido de dos capas según la presente invención proporciona una disolución en gran medida independiente del pH del telmisartán muy poco soluble en agua, con lo que se facilita la disolución del fármaco a un valor de pH fisiológico, y también proporciona una liberación inmediata del diurético desde la matriz que se desintegra rápidamente. Al mismo tiempo, la estructura del comprimido de dos capas resuelve el problema de estabilidad causado por la incompatibilidad de diuréticos como HCTZ con constituyentes básicos de la formulación de telmisartán.

La producción de un comprimido farmacéutico de dos capas de acuerdo con la invención comprende las etapas de:

(i) proporcionar una composición para la primera capa del comprimido: a) preparando una solución acuosa de telmisartán, al menos en un agente básico y, opcionalmente, un solubilizante y un retardador de la cristalización; b) secando por pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización; c) mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa; d) mezclando dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final para la primera capa del comprimido; e) opcionalmente, añadiendo otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d) ;

(ii) proporcionar una composición para la segunda capa del comprimido f) mezclando y/o granulando un diurético con los constituyentes de una matriz para comprimido que se desintegra y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes adicionales; g) mezclando un lubricante para obtener una mezcla final de la segunda capa del comprimido;

(iii) introducir la composición de la primera o la segunda capa del comprimido en una prensa para comprimidos;

(iv) comprimir dicha composición para una capa del comprimido para formar una capa del comprimido;

(v) introducir la otra composición para una capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y

(vi) comprimir ambas composiciones para capas del comprimido para formar un comprimido de dos capas.

Definiciones Según se usa en esta memoria, la expresión “sustancialmente amorfo” se refiere a un producto que comprende constituyentes amorfos en una proporción de al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, según se determina por la medida de difracción de rayos X en polvo.

La expresión “matriz para comprimido que se disuelve” se refiere a una formulación base para comprimidos farmacéuticos que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) que se disuelve fácilmente en un medio acuoso fisiológico.

El término “diurético” se refiere a diuréticos de tiazida y análogos de tiazida tales como hidroclorotiazida (HCTZ) , clopamida, xipamida o clorotalidona, y a cualquier diurético adecuado en el tratamiento de la hipertensión tale como,

p. ej., furosemida y piretanida, y combinaciones de los mismos con amilorida y triamteren.

La expresión “matriz para comprimidos que se desintegra” se refiere a una formulación base para comprimidos farmacéuticos que tiene las características de liberación inmediata, que se hincha y desintegra fácilmente en un medio acuoso fisiológico.

Descripción... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un comprimido farmacéutico de dos capas para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, que comprende una primera capa que contiene telmisartán en forma al menos 90% amoría según se determina por la medida de difracción de rayos X en polvo en una matriz para comprimidos que se disuelve, que comprende un agente básico y un diluyente soluble en agua, y una segunda capa que contiene un diurético de tiazida en una matriz para comprimidos que se desintegra.

2. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que el diurético es hidroclorotiazida.

3. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que el agente básico se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos, aminoácidos básicos y meglumina.

4. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1 ó 3, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que el diluyente soluble en agua se selecciona de carbohidratos tales como monosacáridos tales como glucosa; oligosacáridos tales como sacarosa y lactosa; y azúcar-alcoholes tales como sorbitol, manitol, dulcitol, rubitol y xilitol.

5. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la matriz para comprimidos que se disuelve comprende otros excipientes y adyuvantes.

6. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 5, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de fluidez, retardadores de la cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsionantes.

7. Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la primera capa del comprimido ha sido producida secando por pulverización una solución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado secado por pulverización, mezclar dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa, mezclar dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final y comprimir la mezcla final para formar la primera capa del comprimido.

8. Un comprimido farmaceutico de dos capas segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la matriz para comprimidos que se desintegra comprende una carga, un aglutinante y un desintegrante.

9. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la matriz para comprimido que se desintegra comprende otros excipientes y adyuvantes.

10. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 9, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de vehículos, diluyentes, lubricantes, agentes de control de fluidez, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsionantes.

11. Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, que contiene 10 a 160 mg de telmisartán y 6, 25 a 50 mg de diurético de tiazida.

12. Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 11, para uso en un método para el tratamiento de la hipertension, que contiene 20 a 80 mg de telmisartan y 12, 5 a 25 mg de diurético de tiazida.

13. Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, envasado en un material de envase impermeable a la humedad tal como envases blísteres de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.


 

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