Uso de vincristina encapsulada en liposoma en combinacion con dexametasona para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer en un ser humano,

en el que dicho cancer es un linfoma o leucemia y en el que el tratamiento no comprende ademas administrar una antraciclina a dicho ser humano.

Composiciones y procedimientos para tratar la leucemia

5 Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos y composiciones para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero y, en particular, a formulaciones farmacológicas liposómicas para el tratamiento de la leucemia.

Descripción de la técnica relacionada

A pesar de los años de investigación en el desarrollo de nuevos procedimientos de tratamiento, con los actuales regímenes terapéuticos no se abordan bien las neoplasias malignas hematológicas. Además, la leucemia y el linfoma afectan a una proporción significativa de la población. Por ejemplo, todos los años se diagnostica a más de 60.000 personas en EE.UU., incluidos más de 55.000 casos de linfoma no Hodgkin (LNH) y estas cifras están en constante crecimiento. Además, el pronóstico de los afectados por estas enfermedades suele se malo, ya que los índices de supervivencia en los pacientes de leucemia y linfoma siguen siendo bajos. Claramente se necesitan nuevos procedimientos para tratar estas enfermedades.

Aunque los tratamientos tradicionales del linfoma suelen depender del tipo de linfoma, así como los antecedentes médicos del paciente, el tratamiento de primera línea de muchos linfomas normalmente incluye quimioterapia. Dicha quimioterapia a menudo implicará la administración de un "cóctel" de compuestos, por ejemplo la formulación CHOP, que incluye ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona. Además, ciertos tratamientos de cáncer de primera línea también incluyen otras formas de terapia para el cáncer, tales como radioterapia.

De un modo similar, en pacientes con leucemia, tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA) , que también se denomina leucemia linfocítica aguda, el tratamiento suele incluir quimioterapia de combinación. Los regímenes de combinación usados en el tratamiento de la LLA con frecuencia incluyen los agentes L-asparaginasa, vincristina, corticosteroides y antraciclinas. Aunque se ha informado que las combinaciones que incluyen una antraciclina (p. ej., VAD, que incluye vincristina, doxorubicina (adriamicina) y dexametasona) mejoran la tasa de respuesta completa, la cardiotoxicidad sigue siendo un problema importante, particularmente en pacientes ancianos con LLA. Claramente se necesitan agentes y combinaciones más eficaces que puedan proporcionar tasas de respuesta sin producir toxicidades graves potencialmente mortales.

En muchos casos, los pacientes responden inicialmente a dichos tratamientos de primera línea, pero después sufren una recaída, es decir el tumor reaparece o continúa su crecimiento. Después de una de estas recaídas, a menudo se trata a los pacientes con otra quimioterapia, por ejemplo con CHOP o con otras formulaciones. En algunos casos, se trata a los pacientes con otros procedimientos, tales como transplante de médula ósea. De nuevo, en muchos casos, los pacientes responden inicialmente a dichos tratamientos adicionales, pero después sufren otra recaída. En general, cuantas más recaídas sufre un paciente, menos acuerdo existe en la técnica sobre el siguiente tratamiento óptimo. En otros casos, un paciente no responde en absoluto a ningún tratamiento, incluso inicialmente, y, por tanto, se dice que tiene un cáncer resistente. En estos casos, tampoco existe mucho acuerdo en la técnica sobre el 45 siguiente tratamiento óptimo.

Se ha demostrado que los alcaloides aislados de la planta vincapervinca (Vinca rosea) , denominados "alcaloides de la vinca" son eficaces para tratamiento de primera línea de muchos tipos de linfomas, leucemia, y otros cánceres. Uno de estos alcaloides de la vinca, la vincristina, está incluida en los regímenes de combinación quimioterapéuticos habituales CHOP y VAD. La vincristina, que despolimeriza los microtúbulos y, de este modo, inhibe la proliferación celular, se administra en su forma libre en CHOP y VAD.

Se ha informado sobre vincristina encapsulada en liposomas (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.741.516, o la patente de EE.UU. Nº 5.714.163) . En concreto, estos pacientes tratan el uso de vincristina 55 encapsulada en fosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina o esfingomielina, además de colesterol. El uso de vincristina liposómica en el tratamiento de las neoplasias, incluidos linfomas y leucemias, también se ha descrito en general (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 6.723.338) .

En general, las formulaciones de fármacos encapsulados en lípidos pueden proporcionar ventajas sobre los procedimientos tradicionales de liberación de fármacos. Por ejemplo, algunas formulaciones basadas en lípidos proporcionan semividas más prolongadas in vivo, están mejor dirigidas al tejido y presentan menor toxicidad. Para ciertos cánceres, incluidos leucemias y linfomas, estas propiedades pueden ser ventajosas. Se han descrito numerosos procedimientos para la formulación de vehículos de liberación de fármacos basados en lípidos (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.741.516) . No obstante, existe la necesidad en la técnica de formulaciones 65 farmacológicas liposómicas y terapias de combinación que comprenden estas formulaciones farmacológicas liposómicas, para el tratamiento de muchas leucemias y linfomas, incluida la LLA.

Breve resumen de la invención

Ahora, se ha descubierto que el alcaloide de la vinca encapsulado en liposoma, vincristina, es especialmente eficaz en combinación con dexametasona para el tratamiento de la leucemia. Por tanto, en el presente documento se 5 proporcionan composiciones y procedimientos para el tratamiento de la leucemia.

En una realización, la presente invención proporciona una composición para usar en un procedimiento para tratar una leucemia en un mamífero, en el que el procedimiento comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende el alcaloide de la vinca encapsulado en liposoma, vincristina, en combinación con dexametasona.

En varias realizaciones, la leucemia es leucemia linfoblástica aguda (LLA) , leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células peludas o síndrome mielodisplásico.

El alcaloide de la vinca es vincristina. En otras realizaciones, el liposoma comprende diestearoilfosfatidilcolina o esfingomielina. En otra realización, el liposoma comprende además colesterol. En otra realización más relacionada, el liposoma comprende un gradiente de pH. En otra realización, el pH en el interior de los liposomas es menor que el pH en el exterior.

En una realización concreta, el mamífero es un ser humano. En una realización, el tratamiento es un tratamiento de primera línea. En otra realización, el mamífero ha experimentado previamente al menos un tratamiento de quimioterapia. En una realización específica, el tratamiento de quimioterapia anterior comprendía la administración de un alcaloide de la vinca en forma libre, tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina. En otras realizaciones, el tratamiento con quimioterapia incluyó una terapia de combinación que contiene antraciclina. En una de estas realizaciones, la antraciclina era doxorubicina, idarubicina o daunorubicina. En otra realización, el mamífero ha exhibido una respuesta parcial o completa a la quimioterapia antes de una recaída del cáncer. En otra realización, la recaída es una segunda recaída.

En una realización adicional, el alcaloide de la vinca encapsulado en liposoma se administra sistémicamente por vía intravenosa. La vincristina encapsulada en liposoma se coadministra con dexametasona. En otra realización el alcaloide de la vinca encapsulada en liposoma se coadministra con un tratamiento profiláctico o terapéutico para la neurotoxicidad, tal como gabapentina (Neurotonin™) .

En otra realización más, el alcaloide de la vinca encapsulada en liposoma se administra al mamífero una vez cada 721 días, mientras que en realizaciones relacionadas, el alcaloide de la vinca encapsulado en liposoma se administra una vez cada 7 días o una vez cada 14 días. En otra realización, el alcaloide de la vinca encapsulado en liposoma se administra a una dosis que entra dentro de un intervalo de aproximadamente 1, 4 a aproximadamente 2, 4 mg/m2 o a aproximadamente 1, 4 a aproximadamente 1, 8 mg/m2. En una realización relacionada, el alcaloide de la vinca encapsulado en liposoma se administra a una dosis que entra dentro de un intervalo de 1, 4 a 2, 4 mg/m2 o de 1, 4 a 2, 8 mg/m2.

1. Uso de vincristina encapsulada en liposoma en combinación con dexametasona para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un ser humano, en el que dicho cáncer es un linfoma o leucemia y 5 en el que el tratamiento no comprende además administrar una antraciclina a dicho ser humano.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho liposoma comprende esfingomielina y colesterol.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que la proporción entre esfingomielina y colesterol está entre 75/25 (%mol de 10 esfingomielina/%mol de colesterol) y 50/50 (mol de esfingomielina/%mol de colesterol) .

4. El uso de la reivindicación 3, en el que la proporción entre esfingomielina y colesterol es de aproximadamente 55/45 (%mol de esfingomielina/%mol de colesterol) .

5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha vincristina es para administración a una dosis de entre 1, 4 -2, 8 mg/m2.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que dicha vincristina es para administración a una dosis de entre 1, 4 -2, 4

mg/m2. 20

7. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha vincristina es para administración a una dosis superior a 1, 4 mg/m2.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha dexametasona es para administración a una dosis de entr.

25. 75

mg. 25

9. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha leucemia es leucemia linfoblástica aguda (LLA) .

10. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento es un tratamiento de primera línea. 30 11. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho cáncer es un cáncer recurrente o resistente.

12. Uso de vincristina encapsulada en liposoma en combinación con dexametasona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en un ser humano, en el que el tratamiento no comprende además administrar una antraciclina a dicho ser humano.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho tratamiento es un tratamiento de primera línea.

14. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha LLA es una LLA recurrente. 40 15. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho liposoma comprende esfingomielina y colesterol.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que la proporción entre esfingomielina y colesterol está entre 75/25 (%mol de esfingomielina/%mol de colesterol) y 50/50 (mol de esfingomielina/%mol de colesterol) .

45 17. El uso de la reivindicación 16, en el que la proporción entre esfingomielina y colesterol es 55/45 (%mol de esfingomielina/%mol de colesterol) .

18. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha vincristina es para administración a una dosis de entre 1, 4 -2, 8

mg/m2. 50

19. El uso de la reivindicación 18, en el que dicha vincristina es para administración a una dosis de entre 1, 4 -2, 4 mg/m2.

20, El uso de la reivindicación 12, en el que dicha vincristina es para administración a una dosis superior a 1, 4 55 mg/m2.

21. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha dexametasona es para administración a una dosis de entr.

25. 75 mg.

60 22. El uso de la reivindicación 12, en el que dicha vincristina es para administración a una dosis superior a 1, 4 mg/m2, dicha dexametasona es para administración a una dosis de entr.

25. 75 mg.

23. Una combinación de vincristina y dexametasona encapsuladas en liposoma para usar en el tratamiento del cáncer en un ser humano, en el que dicho cáncer es un linfoma o leucemia y en el que el tratamiento no comprende 65 además administrar una antraciclina a dicho ser humano.

24. Una combinación de vincristina y dexametasona encapsuladas en liposoma para usar en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en un ser humano, en el que el tratamiento no comprende además administrar una antraciclina a dicho ser humano.