Composiciones y métodos para tratar enfermedades neoplásicas.
Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:
0en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica que es resistente a bortezomib,dexametasona o talidomida,
en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/043668.
Solicitante: DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC..
Inventor/es: ANDERSON,KENNETH C, CHAUHAN,DHARMINDER, PALLADINO,MICHAEL A.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/397 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
PDF original: ES-2396762_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Composiciones y métodos para tratar enfermedades neoplásicas Antecedentes de la Invención Campo de la Invención La presente invención se refiere a los campos de la química y la medicina. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades neoplásicas, tales como cáncer.
Descripción de la Técnica Relacionada El cáncer es una causa principal de muerte en los Estados Unidos. A pesar de los esfuerzos significativos para encontrar nuevas estrategias para tratar el cáncer, las opciones principales de tratamiento siguen siendo la cirugía, quimioterapia y terapia con radiación, bien solas o en combinación. La cirugía y la terapia con radiación, sin embargo, son útiles generalmente sólo para tipos de cáncer bastante definidos, y tienen un uso limitado para tratar a los pacientes con enfermedad diseminada. La quimioterapia es el método que es útil generalmente para tratar a los pacientes con cáncer metastásico o cánceres difusos tales como leucemias. Aunque la quimioterapia puede proporcionar un beneficio terapéutico, frecuentemente no resulta en la curación de la enfermedad debido a que las células cancerosas del paciente se vuelven resistentes al agente quimioterapéutico.
Por lo tanto, existe una necesidad de quimioterapéuticos adicionales para tratar el cáncer. Se está haciendo un esfuerzo continuo por investigadores individuales, el ámbito académico y empresas para identificar nuevos agentes quimioterapéuticos y anti-microbianos potencialmente útiles.
El desarrollo exitoso de la terapia con Bortezomib/PS-341 para el tratamiento de mieloma múltiple (MM) recidivante/refractario ha establecido la inhibición del proteasoma como una estrategia terapéutica eficaz. El análogo del ácido borónico dipeptídico Bortezomib es un inhibidor del proteasoma potente, altamente selectivo y reversible que está dirigido al complejo del proteasoma 26S e inhibe su función. El proteasoma 26S es una proteasa multicatalítica dependiente de adenosina trifosfato (ATP) que media la degradación de proteínas intracelular. La degradación proteasomal de proteínas mal plegadas o dañadas se realiza por el reconocimiento de proteínas poliubiquitinadas por la subunidad reguladora 19S de la proteasa 26S y la hidrólisis posterior en polipéptidos pequeños. El Bortezomib inhibe principalmente la actividad del proteasoma quimiotríptica, sin alterar la tríptica o semejante a caspasa. Además de inhibir NF-ΚB, el Bortezomib tiene efectos pleyotrópicos en la biología del MM por estar dirigido a: 1) proteínas reguladoras del ciclo celular; 2) ruta UPR mediante la modulación de la actividad transcripcional del factor de diferenciación de células plasmáticas la proteína-1 de unión a la caja X (XBP-1) ; 3) apoptosis mediada por p53/MDM2; 4) mecanismos de reparación del ADN; 5) rutas de respuesta al estrés clásicas mediante cascadas de muerte celular tanto intrínsecas (mediadas por caspasa-9) como extrínsecas (mediadas por caspasa-8) . Específicamente, el Bortezomib activa JNK, que desencadena la señalización apoptótica mitocondrial: liberación de citocromo-c (cyto-c) y segundo activador mitocondrial de caspasas (Smac) de la mitocondria al citosol, seguido de la activación de caspasa-9 y caspasa-3. Sin embargo, la resistencia tanto intrínseca como adquirida ya se ha observado y no existen terapias para superar la resistencia al Bortezomib actualmente. US 200410138196 describe métodos para tratar un trastorno proliferativo celular con salinosporamidas opcionalmente en combinación con un agente anti-neoplásico adicional.
Resumen de la Invención Un aspecto de la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, es un método para tratar una enfermedad neoplásica, que comprende administrar a un paciente que padece la enfermedad neoplásica un compuesto de fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste:
en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo y en el que la enfermedad neoplásica es resistente a bortezomib, dexametasona o talidomida.
Otro aspecto de la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, es un método para tratar una enfermedad neoplásica, que comprende administrar a un paciente que padece la enfermedad neoplásica un compuesto de fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, en combinación con bortezomib.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo y bortezomib.
Otro aspecto de la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, es un método para tratar una enfermedad neoplásica, que comprende administrar a un paciente que padece la enfermedad neoplásica una combinación sinérgica de bortezomib con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Descripción Breve de los Dibujos La FIGURA 1 ilustra la inhibición de actividades de proteasoma semejantes a quimiotripsina, semejantes a caspasa y semejantes a tripsina en proteasoma 20S derivado de eritrocitos humanos por NPI-0052.
La FIGURA 2 ilustra la actividad semejante a quimiotripsina in vivo de NPI-0052 en ratones.
La FIGURA 3 representa la autorradiografía obtenida después de tratar células de mieloma múltiple (MM) MM.1S con NPI-0052 (7 nM) e incubar los extractos de proteínas con AdaY (125I) Ahx3L3VS a 370C.
La FIGURA 4 representa las inmunotransferencias obtenidas después de tratar células MM.1S con NPI-0052 e incubar con Dansilo-Ahx3L3VS.
La FIGURA 5A ilustra la viabilidad celular de varias líneas celulares de mieloma múltiple tratadas con las dosis indicadas de NPI-0052 durante 24h.
La FIGURA 5B ilustra los ensayos de fragmentación de ADN de apoptosis después del tratamiento con NPI-0052 de células de MM obtenidas de pacientes.
La FIGURA 6 ilustra los ensayos de fragmentación de ADN de apoptosis después del tratamiento con NPI-0052 de células estromales de médula ósea obtenidas de pacientes.
La FIGURA 7 ilustra el ensayo MTT de la viabilidad de células MM.1S después de tratamiento con NPI-0052 o Dex en presencia o ausencia de IL-6 o IGF-I.
La FIGURA 8 ilustra el efecto de NPI-0052 en la migración inducida por VEGF de células MM.1S.
La FIGURA 9 ilustra el efecto de NPI-0052 en la viabilidad de células MM.1S que sobreexpresan Bcl2.
Las FIGURAS 10A y 10B representan el efecto de NPI-0052 en el crecimiento tumoral cuando se administra oralmente a ratones. La FIGURA 10C ilustra el efecto de NPI-0052 en la supervivencia cuando se administra oralmente a ratones.
La FIGURA 10D ilustra el efecto de NPI-0052 en el peso corporal cuando se administra oralmente a ratones. La FIGURA 10E ilustra secciones de tejido de sitios de inoculación de ratones tratados con NPI-0052 y tratados con control.
La FIGURA 10F compara el efecto de NPI-0052 y Bortezomib en el crecimiento tumoral cuando se administran i.v. a
ratones. La FIGURA 10G compara el efecto de NPI-0052 y Bortezomib en la supervivencia cuando se administran i.v. a ratones.
La FIGURA 11A ilustra el efecto de NPI-0052 en el potencial de membrana mitocondrial en células MM.1S
incubadas con CMXRos. La FIGURA 11B ilustra el efecto de NPI-0052 en la generación de superóxido en células MM.1S teñidas con el agente de tinción permeable en membranas dihidroetidio (HE) .
La FIGURA 11C representa las inmunotransferencias de fracciones de proteínas mitocondriales y citosólicas
obtenidas de células MM.1S tratadas con NPI-0052. La FIGURA 11D representa las inmunotransferencias de proteínas citosólicas obtenidas de células MM.1S tratadas con NPI-0052 y analizadas con Abs anti-caspasa-9.
La FIGURA 11E representa las inmunotransferencias de proteínas citosólicas obtenidas de células MM.1S tratadas
con NPI-0052 y analizadas con Abs anti-caspasa-8. La FIGURA 11F representa las inmunotransferencias de células de MM, MM.1S o MM.1R tratadas con NPI-0052 y evaluadas para apoptosis con ensayos de escisión tanto de PARP como de caspasa-3.
La FIGURA 12A ilustra la viabilidad de células MM.1S después de tratamiento con NPI-0052 o Bortezomib en
presencia o ausencia de inhibidor de caspasa-3, caspasa-8 o caspasa-9. La FIGURA 12B ilustra la viabilidad de células MM.1S para células transfectadas con vector solo, DN-caspasa-8 y DN-caspasa-9 después de tratamiento con NPI-0052 o Bortezomib.
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Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:
en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica que es resistente a bortezomib, 5 dexametasona o talidomida,
en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que X es cloro.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es Salinosporamida A.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que la enfermedad neoplásica es cáncer.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que el cáncer es un mieloma múltiple.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el paciente es un ser humano.
10. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:
en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica en combinación con bortezomib, en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que X es cloro.
13. El uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad neoplásica es cáncer.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, sarcoma, leucemia, cáncer de ovario, cáncer ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, linfoma, mieloma múltiple, cáncer pancreático, cáncer de
hígado, cáncer de riñón, cáncer endocrino, cáncer de piel, melanoma, angioma y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC) .
15. El uso de la reivindicación 14, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, carcinoma colorrectal, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas y un carcinoma de ovario o melanoma.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que el cáncer es un mieloma múltiple.
17. El uso de la reivindicación 10, en el que el paciente es un ser humano.
18. El uso de la reivindicación 10, en el que la combinación es sinérgica.
19. Una composición farmacéutica, que comprende:
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste: 20
en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; y bortezomib.
20. La composición de la reivindicación 19, en la que X es cloro.
21. La composición de la reivindicación 19, en la que el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura de fórmula 5 (II) :
22. Uso de una combinación sinérgica de bortezomib con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:
en el que X se selecciona del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad neoplásica.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que la enfermedad neoplásica es cáncer.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, sarcoma, leucemia, cáncer de ovario, cáncer ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, linfoma, mieloma múltiple, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer endocrino, cáncer de piel, melanoma, angioma y cáncer de cerebro o del sistema nervioso central (SNC) .
25. El uso de la reivindicación 24, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, carcinoma colorrectal, carcinoma de próstata, adenocarcinoma de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas y un carcinoma de ovario o melanoma.
26. El uso de la reivindicación 25, en el que el cáncer es un mieloma múltiple.
27. El uso de la reivindicación 22, en el que el paciente es un ser humano.
28. El uso de la reivindicación 22, en el que el compuesto de fórmula (I) es Salinosporamida A.
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