Composiciones para la terapia de cánceres asociados con BCL2.

Un producto génico miR que comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a una secuencia de nucleótidos en una transcripción génica BCL2 y que es miR-15a o miR-16-1 para su uso en el tratamiento del cáncer reduciendo la expresión de dicha transcripción génica BCL2 en un sujeto que tiene un cáncer asociado con BCL2 en donde el BCL2 está sobre-expresado

, en donde el sujeto está recibiendo al menos un tratamiento contra el cáncer y donde se aumenta la eficacia del tratamiento contra el cáncer.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/035100.

Solicitante: THE OHIO STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1524 North High Street Columbus, OH 43201 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CROCE,Carlo,M, CALIN,GEORGE A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K48/00 (Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/113 (Acidos nucleicos no codificantes que modulan la expresión de genes, p.ej. oligonucleótidos antisentido)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones para la terapia de cánceres asociados con BCL2

Campo de la invención La invención se refiere a productos génicos miR para su uso en el tratamiento del cáncer, en particular cánceres asociados con BCL2. La invención además engloba composiciones que comprenden al menos un agente anticáncer y al menos un producto génico miR.

Antecedente de la invención Los microARN (miARN, miR) se encuentran en cientos de organismos distintos, incluyendo las moscas de la fruta, nematodos y humanos. Se cree que los miARN están implicados en varios procesos que modulan el desarrollo de estos organismos. Los miARN se procesan a partir de estructuras plegadas de ARN precursor de 60 a 70 nucleótidos, que se transcriben a partir del gen miARN. El ARN precursor y los productos procesados miARN se detectan fácilmente, y una falta de estas moléculas puede indicar una eliminación o pérdida de función del correspondiente gen miARN.

Los cánceres son una causa significativa de mortalidad y morbilidad en los EE. UU. y por todo el mundo. En particular la leucemia linfocítica crónica (“CLL”) y otros cánceres asociados a BCL2 (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, melanomas, linfomas (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de células grandes, linfoma no Hodgkin) , carcinomas (por ejemplo, carcinoma cerebral, carcinoma de mama, carcinoma de próstata, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma renal, carcinoma hepatocelular y carcinoma gástrico) , enfermedades hematológicas malignas, tumores sólidos, cáncer colorrectal, enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr) son enfermedades neoplásicas clínicamente importantes en los seres humanos adultos. Por ejemplo, la CLL es la forma más común de leucemia en adultos en el mundo occidental, y la incidencia del cáncer de próstata ajustada por edad sobrepasa ahora a todos los otros cánceres entre los hombres en los Estados Unidos, y, tras el cáncer de pulmón, es la segunda causa principal de todas las muertes masculinas por cáncer en el país.

Se produce una pérdida hemicigota y/o homocigota en 13q14 en más de la mitad de los casos de CLL comunicados, y constituye la anormalidad cromosómica más frecuente en la CLL. El cariotipado de las muestras de tejido de pacientes con CLL identificaban relativamente pocas anormalidades cromosómicas, sugiriendo que la especificidad y la frecuencia de las eliminaciones observadas en 13q14 tenían una significación patológica. Además, las eliminaciones de 13q14 también se producen en el 60 % de los cánceres de próstata, sugiriendo que están implicados uno o más genes supresores tumorales que se localizan en 13q14 en la patogénesis de ambos cánceres prostático y CLL.

La presencia de ambas eliminaciones clónicas homocigota y heterocigota, y la frecuencia de pérdida tan alta en los cánceres de próstata y CLL, indican que las eliminaciones en esta región están relacionadas con la etiología de ciertos tipos de cáncer. Varios grupos han utilizado la clonación posicional con el fin de identificar el gen o genes de las áreas eliminadas. Hasta la fecha, se han identificado un total de ocho genes en las regiones eliminadas de 13q14 en casos esporádicos y en casos familiares de CLL y se han explorado alteraciones a nivel de ADN y/o ARN: Leu1 (BCMS o EST70/Leu1) , Leu 2 (ALT1 o 1B4/Leu2) , Leu 5 (CAR) , CLLD6, KPNA3, CLLD7, LOC51131 (supuesto 45 antígeno de proteína dedo de zinc NY-REN-34) y CLLD8. Sin embargo, los análisis genéticos detallados, incluidos los estudios de pérdida extensa de heterocigosidad (LOH) , mutación y expresión, no han podido demostrar una implicación consistente de cualquiera de estos genes en la carcinogénesis.

Los linfocitos B malignos, generalmente no divididos de CLL sobre-expresan la proteína Bcl2 (Kitada, S., y col., Blood 91: 3379-3389 (1998) ) , un inhibidor de apoptosis que tiene un papel principal en la promoción de la supervivencia de las células eucariotas inhibiendo la muerte celular (Cor y , S., y Adams, J.M., Nature Reviews 2: 647-656 (2002) ) . La sobre-expresión de Bcl-2 se ha asociado con muchos tipos de cánceres humanos, incluyendo las leucemias y los carcinomas (Sanchez-Beato, M., y col, Blood 101: 1220-1235 (2003) ) . En los linfomas foliculares, y en una fracción de los linfomas difusos de células B, se descubrió que el mecanismo de la activación de BCL2 es 55 una translocación cromosómica, t (14;18) (q32;q21) , que sitúa el gen BCL2 bajo el control de potenciadores de cadena pesada de inmunoglobulinas, lo que da como resultado la expresión no regulada del gen (Tsujimoto, Y., y col, Science 226: 1097-1099 (1984) ; Tsujimoto, Y., y col, Science 228: 1440-1443 (1985) ) . Sin embargo, el gen BCL2 está yuxtapuesto a los loci inmunoglobulina en menos del 5 % de los casos de CLL (Adachi, M., y col, J. Exp. Med. 171: 559-564 (1990) ) , y se desconoce el mecanismo por el que se sobre-expresa BCL2 en la mayoría de los cánceres CLL.

Las terapias actuales de CLL implican normalmente la quimioterapia, administrada sola o en combinación con un trasplante autólogo de médula ósea. Los agentes quimioterápicos que se emplean en general son tóxicos para el paciente y producen solamente remisiones parciales un una proporción relativamente grande de los pacientes. Las 65 terapias para el tratamiento del cáncer asociado con BCL2 también pueden implicar la quimioterapia, a menudo a continuación de la resección quirúrgica del tumor. Sin embargo, en la CLL, las propiedades curativas de los agentes

quimioterápicos (con o sin cirugía) son limitadas.

El tratamiento con quimioterapia sola está limitada porque las células cancerosas a menudo se vuelven resistentes a un amplio espectro de agentes quimioterápicos no relacionados estructuralmente. Tal resistencia, denominada 5 “resistencia multifármaco” (MDR) , es un problema común en el tratamiento de pacientes con cáncer, y la resistencia de las células tumorales a los fármacos quimioterápicos representa un problema importante en oncología clínica.

La apoptosis es un componente importante de la secuencia de acontecimientos durante los cuales los fármacos quimioterápicos inducen una respuesta antitumoral, y los estudios han implicado a Bcl2 como que tiene un papel crítico en la apoptosis inducida por los fármacos anti-cáncer (Kim, R y col, Cancer 101 (11) : 2491-2502 (2004) ) . Además, las células tumorales modificadas que sobre-expresan Bcl2 desarrollan resistencia a los efectos citotóxicos de varios fármacos diferentes (Kamesaki y col., Cancer Res. 53: 4251-4256 (1993) ; Miyashita y Reed, Blood 81: 151-157 (1993) ) .

El documento US 2005/176025 describe compuestos, composiciones y métodos útiles para la modulación de la expresión génica de BCL2 y/o su actividad utilizando moléculas de ácido nucleico corto de interferencia (ANsi) o por ARN de interferencia (ARNi) utilizando moléculas pequeñas de ácido nucleico. En particular, el documento US 2005/176025 muestra moléculas pequeñas de ácido nucleico, tales como ANsi, ARN corto de interferencia ARNsi, ARN de cadena doble (ARNds) , micro-ARN (miARN) , y moléculas cortas de ARN en horquilla (ARNsh) y métodos utilizados para modular la expresión de los genes BCL2.

Además el documento US ’025 sugiere que las moléculas pequeñas de ácido nucleico pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, enfermedad de la sangre maligna, policitemia vera, mielofibrosis idiopática, trombocitemia esencial, síndromes mielodisplásicos, enfermedades autoinmunes, infección vírica, y enfermedades y afecciones proliferativas.

El documento WO 2004/043387 desvela que los genes de microARN miR15 y el miR16 se localizan en 13q14 con una región de pérdida de 30 kb característica... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un producto génico miR que comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a una secuencia de nucleótidos en una transcripción génica BCL2 y que es miR-15a o miR-16-1 para su uso en el tratamiento del cáncer reduciendo la expresión de dicha transcripción génica BCL2 en un sujeto que tiene un cáncer asociado con BCL2 en donde el BCL2 está sobre-expresado, en donde el sujeto está recibiendo al menos un tratamiento contra el cáncer y donde se aumenta la eficacia del tratamiento contra el cáncer.

2. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el al menos un producto génico miR comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a los nucleótidos 3741-3749 de la SEC ID Nº 55.

3. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo 15 con la reivindicación 1, donde el tratamiento anti-cáncer es la quimioterapia.

4. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tratamiento anti-cáncer es la terapia por radiación.

5. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, donde el cáncer es una leucemia linfocítica crónica (CLL) .

6. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo

con la reivindicación 1, donde el cáncer es un linfoma. 25

7. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el linfoma se selecciona de entre el grupo que consiste en linfoma folicular, linfoma de células pequeñas, linfoma de células grandes y linfoma no Hodgkin.

8. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es un cáncer de pulmón.

9. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo

con la reivindicación 1, donde el sujeto es un ser humano. 35

10. Un producto génico miR que comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a una secuencia de nucleótidos en una transcripción génica BCL2 y que es miR-15a o miR-16-1 para su uso en el tratamiento de un cáncer reduciendo la expresión de dicha transcripción génica BCL2 en un sujeto que tiene un cáncer asociado con BCL2 en donde se sobre-expresa BCL2, donde el sujeto está recibiendo al menos un agente anti-cáncer y donde se aumenta la sensibilidad de las células cancerosas al agente anti-cáncer.

11. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 10, en donde al menos un producto génico miR comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a los nucleótidos 3741-3749 de la SEC ID Nº 55.

12. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el sujeto es un ser humano.

13. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 10 para tratar un cáncer de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la célula cancerosa se selecciona de entre el grupo que consiste en una célula de CLL, una célula de cáncer de pulmón y una célula de linfoma.

14. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la célula cancerosa es una célula de linforma que se selecciona de entre

el grupo que consiste en una célula de linfoma folicular, una célula de linfoma de células pequeñas, una célula de linfoma de células grandes y una célula de linfoma no Hodgkin.

15. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 10, donde la célula cancerosa es una célula de cáncer de pulmón.

16. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer de pulmón es un carcinoma de células no pequeñas.

17. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de un cáncer de

acuerdo con la reivindicación 10, en donde la célula cancerosa es una célula que se asocia con un cáncer que se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, melanoma, una

enfermedad hematológica maligna, un tumor sólido, cáncer colorrectal, carcinoma cerebral, carcinoma de mama, carcinoma de próstata, enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr, carcinoma renal, carcinoma hepatocelular y carcinoma gástrico.

18. Un producto génico miR que comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a una secuencia de nucleótidos en una transcripción génica BCL2 y que es miR-15a o miR-16-1 para su uso en el tratamiento de un cáncer reduciendo la expresión de dicha transcripción génica BCL2 en un sujeto que tiene un cáncer asociado con BCL2 en el que se sobre-expresa BCL2, donde se induce apoptosis en una célula cancerosa presente en el sujeto, célula cancerosa se pone en contacto con el producto génico miR.

19. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 18, donde el al menos un producto génico miR comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a los nucleótidos 3741-3749 de la SEC ID Nº 55.

20. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 18, donde la célula cancerosa se selecciona de entre el grupo que consiste en una célula CLL, una célula de cáncer de pulmón y una célula de linfoma.

21. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la célula cancerosa es una célula de linfoma que se selecciona de entre el grupo que consiste en una célula de linfoma folicular, una célula de linfoma de células pequeñas, una célula de linfoma de células grandes y una célula de linfoma no Hodgkin.

22. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo 25 con la reivindicación 20, en donde la célula cancerosa es una célula de un cáncer de pulmón.

23. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón de células no pequeñas.

24. Un producto génico miR de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la célula cancerosa es una célula que se asocia con un cáncer que se selecciona de entre el grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, melanoma, una enfermedad hematológica maligna, un tumor sólido, cáncer colorrectal, carcinoma cerebral, carcinoma de mama,

carcinoma de próstata, enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr, carcinoma renal, carcinoma hepatocelular y carcinoma gástrico.

25. Una composición farmacéutica que comprende al menos un agente anti-cáncer y al menos un producto génico miR, en donde el producto génico miR comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria a una secuencia de nucleótidos en una transcripción génica BCL2 que es miR-15a o miR-16-1 para su uso en el tratamiento de un cáncer reduciendo la expresión de dicha transcripción génica BCL2 en un sujeto que tiene un cáncer asociado con BCL2, en donde se sobre-expresa BCL2, y donde la sensibilidad de las células cancerosas al agente anti-cáncer se aumenta por el producto génico miR.