Composición que comprende: (i) 5-fluorouracilo (5-FU) o 5-fluoro-2-desoxiuridina (5-FUdr),

o su sal farmacéuticamente aceptable; (ii) ácido folínico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) una ciclodextrina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

Composiciones y procedimientos para el suministro de agentes anticancerosos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen 5-fluorouracilo, ciclodextrina y ácido folínico, y a su utilización en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención La quimioterapia ejerce un papel clave en el tratamiento de diversos cánceres, que incluyen el colorrectal, el mamario y el hepático. Un medicamento que se utiliza frecuentemente en la quimioterapia es el 5-fluorouracilo (5-FU) , que se muestra como un agente anticanceroso particularmente potente. Mientras que el 5-FU puede utilizarse de forma independiente en las aplicaciones quimioterapéuticas, el medicamento se utiliza combinadamente con el ácido folínico como su sal cálcica (leucovorina) (D.B. Longley, D.P. Harkin y P.G. Johnston, "5-Fluorouracl: mechanisms of action and clinical strategies”, Nature Reviews: Cancer, Vol 3, 330-338, 2003) . La presencia del ácido folínico ejerce sinergia sobre el efecto de 5-FU potenciando específicamente la capacidad de 5-FU para inhibir la timidilato sintasa.

En la práctica clínica, la administración de 5-FU y de ácido folínico a un paciente se realiza en dos inyecciones separadas, no llevándose a cabo el efecto sinérgico óptimo de la combinación. Típicamente, una solución inyectable de 5-FU se suministra intravenosamente a un pH de 9, provocando en el paciente un daño venoso grave y doloroso (flebitis) . En consecuencia, se utiliza típicamente una vía central para el suministro de 5-FU y constituye una desventaja significativa de la actual técnica de administración. Si 5-FU se formula en una crema para uso tópico en el tratamiento del cáncer de piel, se descubrió que aparecían una inflamación extensa y dolor.

Por tanto, son necesarias mejoras tanto en el suministro de 5-PU como en la combinación terapéutica anticancerosa utilizando 5-FU y ácido folínico.

Se han preparado composiciones que contienen ambas sustancias, 5-FU y ácido folínico, con unos niveles más fisiológicamente aceptables de pH. Sin embargo, se ha demostrado que estas composiciones son inaceptables, debido a la tendencia del 5-FU a precipitar fuera de la solución cuando se utiliza una concentración clínica apropiada de 5-FU. Por lo tanto, es necesaria una composición en la que 5-FU y el ácido folínico puedan coadministrarse a un pH fisiológicamente aceptable, a una concentración que sea apropiada para el uso clínico. La patente US nº

5.455.236 da a conocer una composición que incluye ácido 5, 10-metilentetrahidrofólico y una ciclodextrina para utilizarla en el tratamiento del cáncer. El documento EP 0 427 078 A1 da a conocer un compuesto de inclusión ciclodextrínico de ácido folínico que posee una estabilidad ácida aumentada. El documento US 2001/034333 A1 describe la utilización de ciclodextrinas como portadores medicamentosos en general. El documento WO 2005/097086 A2, da a conocer una quimioterapia combinatoria de ácido folínico con 5-FU. Bilensoy et al. (J Incl Phenom Macrocycl Chem (2007) 57:363-370) da a conocer una formulación gélica que comprende un complejo 5-FU y una ciclodextrina.

En el contexto de la presente invención se ha descubierto sorprendentemente que, en presencia de un derivado ciclodextrínico, puede prepararse una solución homogénea de 5-FU y ácido folínico a un pH fisiológico que minimiza los efectos secundarios perjudiciales.

Sumario de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que incluye:

(i) 5-fluorouracilo (5-FU) , o una sal suya o un análogo suyo farmaceúticamente aceptables;

(ii) ácido folínico (FA) , o una sal suya farmacéuticamente aceptable; y

(iii) una ciclodextrina o una sal suya farmacéuticamente aceptable.

La ciclodextrina (CD) o su sal puede encontrarse en una concentración suficiente para prevenir que el 5-FU o su sal o análogo precipite fuera de la solución. El pH de la composición puede ser de aproximadamente 5 a 9, o de aproximadamente 6, 5 a 8, o de aproximadamente 7, 0 a 7, 8. La ciclodextrina o su sal puede encontrarse a una concentración de entre aproximadamente 0, 1 y 30%, o entre aproximadamente 1 y 30%, en base peso/vol, o entre aproximadamente 1 y 300 mg/ml, o entre aproximadamente 10 y 300 mg/ml. El 5-FU o su sal o análogo puede encontrarse a una concentración de entre aproximadamente 1 y 50 mg/ml, o entre aproximadamente 5 y 50 mg/ml. El ácido folínico o su sal puede encontrarse a una concentración de entre aproximadamente 0, 1 y 25 mg/ml, o entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 15 mg/ml, o entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 12 mg/ml.

La composición puede ser una composición para el tratamiento y/o la prevención del cáncer.

El 5-FU y la ciclodextrina pueden encontrarse en la composición en forma de un complejo no covalente, es decir, el 5-FU puede acomplejarse con la ciclodextrina, pero sin unirse covalentemente.

El ácido folínico y la ciclodextrina pueden encontrarse en la composición en forma de un complejo no covalente, es decir, el ácido folínico puede acomplejarse con la ciclodextrina, pero sin unirse covalentemente.

La composición puede incluir uno o más portadores, diluyentes y/adyuvantes farmacéuticamente aceptables. El portador puede ser uno acuoso, por ejemplo, solución salina. La composición puede ser una composición acuosa.

El análogo de 5-FU es la 5-fluoro-2-desoxiuridina (5-FUdr) .

La composición puede estar en forma de una solución, por ejemplo, una solución acuosa. Cada uno de los componentes, (i, ii, iii anteriormente) , puede estar en solución en la composición. La composición puede no contener materia sólida. Así, cada uno de los componentes (i, ii, iii, anteriormente) puede encontrarse completamente en solución en la composición.

La composición puede ser una composición sinérgica.

La sal farmacéuticamente aceptable del ácido folínico puede ser folinato cálcico (leucovorin) o folinato sódico. La sal puede estar en forma de hidrato, por ejemplo, pentahidrato folinato cálcico.

El ácido folínico, o su sal farmacéuticamennte aceptable, puede encontrarse, bien en sus formas enantioméricas, o como una mezcla racémica. Puede ser el 6 (S) diastereómero o el 6 (R) diastereómero (en el que el residuo de ácido glutámico del ácido folínico o del folinato está en forma L) , o puede ser una mezcla de éstos en cualquier proporción deseada, tal como 1:1 aproximadamente o alguna otra proporción. Puede ser una mezcla de éstos en la que el isómero 6 (S) esté enriquecido. Puede estar enriquecido entre aproximadamente 51 y 100%, o enriquecido entre aproximadamente 55 y 99%, 55 y 95%, 55 y 75%, 55 y 65%, 75 y 85%, 75 y 95%, 85 y 95% o 75 y 99%, por ejemplo, enriquecido por ejemplo aproximadamente 51, 52, 53, 54, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 o enriquecido 100%. Debe considerarse que la forma 6 (S) que presenta el residuo de ácido glutámico en la forma L, es farmacéuticamente activa.

La ciclodextrina puede ser a-ciclodextrina, y-ciclodextrina, o su sal, o puede ser una º-ciclodextrina, o su sal.

La ciclodextrina puede ser un sulfato de ciclodextrina, o su sal.

En una forma de realización, la ciclodextrina es una sal sódica sulfatada de º-ciclodextrina, opcionalmente, una sal sódica polisulfatada o una mezcla de sales sódico sulfatadas con distintos grados de sulfatación. En otra forma de realización, la ciclodextrina es una hidroxialquil-º-ciclodextrina, por ejemplo, hidroxipropil-º-ciclodextrina. Alternativamente, la ciclodextrina puede ser una mezcla de distintos tipos de ciclodextrina, por ejemplo, una mezcla de hidroxialquil º-ciclodextrina y º-ciclodextrina sulfatada.

En otra forma de realización, está prevista una composición que incluye, o está formada por:

(i) 5-fluorouracilo (5-FU) , o una sal suya o un análogo suyo farmacéuticamente aceptables;

(ii) ácido folínico, o una sal suya farmacéuticamente aceptable;

(iii) una ciclodextrina o una sal suya farmacéuticamente aceptable.

(iv) un portador farmacéuticamente aceptable;

en la que (i) , (ii) y (iii) se disuelven en (iv) .

La ciclodextrina puede seleccionarse... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende:

(i) 5-fluorouracilo (5-FU) o 5-fluoro-2-desoxiuridina (5-FUdr) , o su sal farmacéuticamente aceptable;

(ii) ácido folínico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) una ciclodextrina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el pH de la composición es de aproximadamente 5 a 10 aproximadamente 9.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la ciclodextrina o su sal se encuentra presente a una concentración de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 mg/ml

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el 5-FU o la 5-FUdr o su sal, se encuentre presente a una concentración de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mg/ml.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ácido folínico o su sal se encuentra presente a una concentración de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15 mg/ml. 20

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la proporción molar de la ciclodextrina o de su sal farmacéuticamente aceptable al 5-fluorouracilo (5-FU) o a la 5-fluoro-2-desoxiuridina (5-FUdr) , o de su sal farmacéuticamente aceptable, es de entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 3:1.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente uno o más portadores, diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, estando dicha composición en forma de una solución acuosa. 30

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la sal farmacéuticamente aceptable del ácido folínico es el folinato cálcico o el folinato sódico.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la ciclodextrina se selecciona de entre el

grupo constituido por una hidroxialquil ciclodextrina, una ciclodextrina sulfatada y una sulfoalquiléter ciclodextrina, o una sal de las mismas.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la ciclodextrina es una -ciclodextrina, o una sal de la misma. 40

12. Procedimiento para preparar una composición, comprendiendo dicho procedimiento combinar:

(i) 5-fluorouracilo (5-FU) o 5-fluoro-2-desoxiuridina (5-FUdr) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) ácido folínico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y 45 (iii) una ciclodextrina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, que comprende combinar (i) con (iii) , y añadir a continuación (ii) .

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la etapa de combinación de (i) con (iii) se lleva a cabo en 50 presencia de un disolvente acuoso para formar una solución acuosa.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su utilización en el tratamiento y/o la prevención del cáncer.

55 16. Utilización del 5-fluorouracilo (5-FU) o de la 5-fluoro-2-desoxiuridina (5-FUdr) , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del ácido folínico, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de la ciclodextrina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer.