Composiciones y procedimientos para la administración mejorada de agentes terapéuticos hidrófobos.

Composición farmacéutica, que comprende:

(a) un agente terapéutico hidrófobo; y

(b) un vehículo que comprende

(i) por lo menos un tensioactivo hidrófilo y

(ii) por lo menos un tensioactivo hidrófobo, estando presentes dichos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo en cantidades tales que tras la dilución con una disolución acuosa a una razón de disolución acuosa con respecto a vehículo de 100:1 en peso, el vehículo forma una dispersión acuosa transparente utilizando un absorbancia inferior a aproximadamente 0, 1 a una longitud de onda de 400 nm,

en la que la composición contiene menos del 5% de triésteres de glicerol de ácidos grasos C6 a aproximadamente C25.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2000/000165.

Solicitante: LIPOCINE INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 675 ARAPEEN DRIVE SUITE 202 SALT LAKE CITY UT 84108 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PATEL,Mahesh V, CHEN,Feng-Jing.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/13 (Ciclosporinas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/107 (Emulsiones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/48 (Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/57 (sustituidos en posición 17 beta por una cadena con dos átomos de carbono, p. ej. pregnano, progesterona)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/127 (Liposomas)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones y procedimientos para la administración mejorada de agentes terapéuticos hidrófobos.

Campo de la invención La presente invención se refiere a sistemas de administración de fármacos, y en particular a composiciones farmacéuticas para la administración mejorada de compuestos hidrófobos.

Antecedentes Los agentes terapéuticos hidrófobos, es decir, los compuestos terapéuticos que presentan una escasa solubilidad en disolución acuosa, presentan problemas difíciles en la formulación de compuestos de este tipo para su administración eficaz a los pacientes. Una formulación bien diseñada debe, como mínimo, poder presentar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto hidrófobo en el sitio de absorción deseado, en una forma absorbible. Incluso esta mínima funcionalidad es difícil de lograr cuando la administración del agente terapéutico hidrófobo requiere la interacción con entornos fisiológicos acuosos, jugos gástricos y jugos intestinales. Las composiciones farmacéuticas para la administración de agentes terapéuticos hidrófobos de este tipo deben portar el compuesto hidrófobo a través del entorno acuoso, mientras que se mantiene el compuesto hidrófobo en una forma absorbible, y se evita la utilización de disolventes o excipientes fisiológicamente perjudiciales.

Se conocen varios enfoques para formular agentes terapéuticos hidrófobos para la administración oral o parenteral. Un enfoque bien conocido utiliza micelas de tensioactivo para solubilizar y transportar el agente terapéutico. Las micelas son aglomerados de dimensiones coloidales formados por compuestos anfífilos en determinadas condiciones. Las micelas, y las composiciones farmacéuticas que contienen micelas, se han estudiado exhaustivamente y se describen en detalle en la bibliografía; véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed. (1985) , cuya descripción se incorpora a la presente memoria en su totalidad. En disolución acuosa, las micelas pueden incorporar agentes terapéuticos hidrófobos en el núcleo hidrocarbonado de la micela, o enredarse en diversas posiciones dentro de las paredes de la micela. Aunque las formulaciones micelares pueden solubilizar una variedad de agentes terapéuticos hidrófobos, la capacidad de carga de las formulaciones micelares convencionales está limitada por la solubilidad del agente terapéutico en el tensioactivo micelar. Para muchos agentes terapéuticos hidrófobos, tal solubilidad es demasiado baja para ofrecer formulaciones que pueden suministrar dosis terapéuticamente eficaces.

Otro enfoque convencional aprovecha el aumento de solubilidad de los agentes terapéuticos hidrófobos en aceites (triglicéridos) . Los agentes terapéuticos hidrófobos, aunque son escasamente solubles en disolución acuosa, podrían ser lo suficientemente lipófilos como para que puedan prepararse concentraciones terapéuticamente eficaces de los agentes terapéuticos en disolventes basados en triglicéridos. Por tanto, un enfoque convencional consiste en solubilizar un agente terapéutico hidrófobo en un disolvente de triglicérido bioaceptable, tal como un aceite vegetal digerible, y dispersar esta fase de aceite en una disolución acuosa. La dispersión puede estabilizarse mediante agentes emulsionantes y proporcionarse en forma de emulsión. Alternativamente, el agente terapéutico puede proporcionarse en una formulación sin agua, formándose una dispersión acuosa en el entorno gastrointestinal in vivo. Las propiedades de estas formulaciones basadas en aceite están determinadas por factores tales como el tamaño de las partículas de triglicérido/agente terapéutico y la presencia o ausencia de aditivos tensioactivos.

En la forma más sencilla, una formulación que contiene triglicéridos adecuada para administrar agentes terapéuticos hidrófobos a través de un entorno acuoso es una emulsión de aceite en agua. Las emulsiones de este tipo contienen el agente terapéutico hidrófobo solubilizado en una fase de aceite que se dispersa en un entorno acuoso con la ayuda de un tensioactivo. El tensioactivo puede estar presente en la propia formulación basada en aceite, o puede ser un compuesto proporcionado en el sistema gastrointestinal, tal como sales biliares, que se sabe que son agentes emulsionantes in vivo. Los tamaños de las partículas de aceite coloidales son relativamente grandes, oscilando entre varios cientos de nanómetros y varios micrómetros de diámetro, en una distribución de tamaño de partícula amplia. Dado que los tamaños de partícula son del orden de o mayor que el intervalo de longitud de onda de la luz visible, tales emulsiones, cuando se preparan en una forma farmacéutica en emulsión, son visiblemente "turbias" o "lechosas" a simple vista.

Aunque las composiciones farmacéuticas basadas en triglicéridos son útiles en la solubilización y la administración de algunos agentes terapéuticos hidrófobos, las composiciones de este tipo están sujetas a varias limitaciones y desventajas significativas. Las emulsiones son termodinámicamente inestables, y las partículas en emulsión coloidales se aglomerarán espontáneamente, conduciendo finalmente a una completa separación de fases. La tendencia a aglomerarse y separarse en fases presenta problemas de almacenamiento y manipulación, y aumenta la probabilidad de que emulsiones farmacéuticas preparadas apropiadamente de manera inicial estarán en un estado menos óptimo, menos eficaz y escasamente caracterizado tras la administración en última instancia a un paciente. La degradación no caracterizada es particularmente desfavorable, dado que el aumento del tamaño de partícula ralentiza la velocidad de transporte de la partícula coloidal y la digestión del componente de aceite, y por tanto la velocidad y el grado de absorción del agente terapéutico. Estos problemas conducen a cambios escasamente

caracterizados y potencialmente perjudiciales en la dosificación eficaz recibida por el paciente. Además, también se considera que los cambios en el tamaño de partícula de emulsión coloidal hacen que la absorción sea más sensible a y dependa de las condiciones en el tracto gastrointestinal, tales como pH, actividad enzimática, componentes biliares y contenido estomacal. Tal incertidumbre en la velocidad y el grado de absorción en última instancia del agente terapéutico compromete gravemente la capacidad del profesional médico para administrar de manera segura las dosificaciones terapéuticamente eficaces.

Una desventaja adicional de las composiciones que contienen triglicéridos es la dependencia de la absorción del agente terapéutico de la velocidad y el grado de la lipólisis. Aunque las partículas en emulsión coloidales pueden transportar agentes terapéuticos hidrófobos a través del entorno acuoso del tracto gastrointestinal, en última instancia el triglicérido debe digerirse y el agente terapéutico debe liberarse con el fin de absorberse a través de la mucosa intestinal. El vehículo de triglicérido se emulsiona por las sales biliares y se hidroliza, principalmente por la lipasa pancreática. La velocidad y el grado de lipólisis, sin embargo, dependen de varios factores que son difíciles de controlar adecuadamente. Por ejemplo, la cantidad y la velocidad de secreción de sales biliares afecta a la lipólisis de los triglicéridos, y la secreción de sales biliares puede variar con el contenido estomacal, con anomalías metabólicas, y con cambios funcionales del hígado, las vías biliares, la vesícula biliar y el intestino. La disponibilidad de la lipasa en pacientes con una disminución de la función secretora pancreática, tal como fibrosis quística o pancreatitis crónica, puede ser indeseablemente baja,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica, que comprende:

(a) un agente terapéutico hidrófobo; y (b) un vehículo que comprende

(i) por lo menos un tensioactivo hidrófilo y 10

(ii) por lo menos un tensioactivo hidrófobo, estando presentes dichos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo en cantidades tales que tras la dilución con una disolución acuosa a una razón de disolución acuosa con respecto a vehículo de 100:1 en peso, el vehículo forma una dispersión acuosa transparente utilizando un absorbancia inferior a aproximadamente 0, 1 a una longitud de onda de 400 nm,

en la que la composición contiene menos del 5% de triésteres de glicerol de ácidos grasos C6 a aproximadamente C25.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo hidrófobo está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 200%, 100% o 60% en peso, con relación a la cantidad del tensioactivo hidrófilo.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo hidrófilo comprende por lo menos un tensioactivo hidrófilo no iónico que presenta un valor de HLB superior o igual a aproximadamente 10.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo hidrófilo comprende por lo menos un tensioactivo iónico. 30

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, que comprende además por lo menos un tensioactivo iónico.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el tensioactivo no iónico se selecciona de entre el grupo constituido por alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; glicéridos de lauril-macrogol; alquil 35 éteres de polioxietileno; polioxietilen-alquilfenoles; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-glicerol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; glicéridos de polioxietileno; polioxietilenesteroles; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; productos de reacción de polioles y por lo menos un miembro de entre el grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles; ésteres de azúcar; éteres de azúcar, sucroglicéridos; y mezclas de los mismos.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el tensioactivo hidrófilo no iónico comprende un producto de reacción de un poliol y es un monoglicérido, diglicérido, triglicérido, o una mezcla de los mismos. 45

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el tensioactivo hidrófilo no iónico comprende un producto de transesterificación de un poliol y por lo menos un miembro de entre el grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles.

50 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, en la que el poliol es glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o una mezcla de los mismos.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el tensioactivo hidrófilo es laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG55 15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, trioleato de glicerilo-PEG-25, dioleato de PEG-32, laurato de glicerilo-PEG-20, laurato de glicerilo-PEG-30, estearato de gliceriloPEG-20, oleato de glicerilo-PEG-20, oleato de glicerilo-PEG-30, laurato de glicerilo-PEG-30, laurato de gliceriloPEG-40, aceite de palmiste-PEG 40, aceite de ricino hidrogenado-PEG-50, aceite de ricino-PEG-40, aceite de ricino60 PEG-35, aceite de ricino-PEG-60, aceite de ricino hidrogenado-PEG-40, aceite de ricino hidrogenado-PEG-60, aceite de maíz-PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato-PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato-PEG-8, laurato de poliglicerilo-10, colesterol-PEG-30, fitosterol-PEG-25, esterol de soja-PEG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitano-PEG-40, laurato de sorbitano-PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril éter de POE-9, lauril éter de POE-23, oleil éter de POE-10, oleil éter de POE-20, estearil éter de POE-20, succinato de tocoferilo-PEG-100, 65 colesterol-PEG-24, oleato de poliglicerilo-10, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de

sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie de nonilfenol de PEG 10-100, serie de octilfenol de PEG 15-100, un poloxámero, o una mezcla de los mismos.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el tensioactivo hidrófilo es aceite de ricino-PEG35, aceite de ricino hidrogenado-PEG-40, aceite de maíz-PEG-60, trioleato de glicerilo-PEG-25, glicéridos de caprato/caprilato-PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, polisorbato 20, polisorbato 80, succinato de tocoferilo-PEG-1000, colesterol-PEG-24, un poloxámero, o una mezcla de los mismos.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el tensioactivo iónico se selecciona de entre el grupo constituido por sales de alquilamonio; ácidos y sales biliares, análogos y derivados de los mismos; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos, y polipéptidos; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y diglicéridos; monoglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos; sales de alginato; alginato de propilenglicol; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitina y lisolecitinas hidrogenadas; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; fosfolípidos y derivados de los mismos; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio y mezclas de los mismos .

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el tensioactivo iónico se selecciona de entre el grupo constituido por lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, 2lactilato de estearoílo, lactilato de estearoílo, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono-y diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos, colato, taurocolato, glicocolato, desoxicolato, taurodesoxicolato, quenodesoxicolato, glicodesoxicolato, glicoquenodesoxicolato, tauroquenodesoxicolato, ursodesoxicolato, tauroursodesoxicolato, glicoursodesoxicolato, colilsarcosina, N-metiltaurocolato, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, laurilsulfato, teracecilsulfato, docusato, y sales y mezclas de los mismos.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo hidrófobo es un compuesto o mezcla de compuestos que presenta un valor de HLB inferior a aproximadamente 10.

15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo hidrófobo se selecciona de entre el grupo constituido por alcoholes; alquil éteres de polioxietileno; ácidos grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-glicerol; ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitano; ésteres de ácidos grasos de sorbitano y polioxietileno; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteroles; derivados de esterol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; sucroglicéridos; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; productos de reacción de polioles y por lo menos un miembro de entre el grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles; y mezclas de los mismos.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo hidrófobo se selecciona de entre el grupo constituido por ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; ésteres de ácidos grasos de sorbitano; aceites vegetales de polioxietileno; y mezclas de los mismos.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el éster de ácidos grasos de glicerol es un monoglicérido, diglicérido o una mezcla de los mismos.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que el ácido graso del éster de ácidos grasos de glicerol es un ácido graso C6 a C20 o una mezcla del mismo.

19. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo hidrófobo comprende un producto de transesterificación de un poliol y por lo menos un miembro de entre el grupo constituido por ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el poliol es polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o una mezcla de los mismos.

21. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo hidrófobo se selecciona de entre el grupo constituido por ácido mirístico; ácido oleico; ácido láurico; ácido esteárico; ácido palmítico; estearato de PEG 1-4; oleato de PEG 2-4; dilaurato de PEG-4; dioleato de PEG-4; diestearato de PEG-4; dioleato de PEG-6; diestearato de PEG-6; dioleato de PEG-8; aceite de ricino-PEG 3-16; aceite de ricino hidrogenado-PEG 5-10; aceite

de maíz-PEG 6-20; aceite de almendras-PEG 6-20; aceite de oliva-PEG-6; aceite de cacahuete-PEG-6; aceite de palmiste-PEG-6; aceite de palmiste hidrogenado-PEG-6; triglicérido cáprico/caprílico-PEG-4, mono-, di-, tri- y tetraésteres de aceite vegetal y sorbitol; diestearato, tetraestearato, isoestearato, oleato, caprilato y caprato de pentaeritritilo; oleato, estearato e isoestearato de poliglicerilo 2-4; pentaoleato de poliglicerilo 4-10; dioleato de poliglicerilo-3; dioleato de poliglicerilo-6; trioleato de poliglicerilo-10; diestearato de poliglicerilo-3; mono- y diésteres de propilenglicol de un ácido graso C6 a C20; monoglicéridos de un ácido graso C6 a C20; monoglicéridos acetilados; monoglicéridos acetilados de un ácido graso C6 a C20; diglicéridos de un ácido graso C6 a C20; derivados de ácido láctico de monoglicéridos; derivados de ácido láctico de diglicéridos; colesterol; fitosterol; esterol de soja-PEG 5-20; tetraestearato y hexaestearato de sorbitano-PEG-6; tetraoleato de sorbitano-PEG-6; monolaurato de sorbitano; monopalmitato de sorbitano; mono- y trioleato de sorbitano; mono- y triestearato de sorbitano; monoisoestearato de sorbitano; sesquioleato de sorbitano; sesquiestearato de sorbitano; oleil éter de PEG 2-5; lauril éter de POE 2-4; cetil éter de PEG-2; estearil éter de PEG-2; diestearato de sacarosa; dipalmitato de sacarosa; oleato de etilo; miristato de isopropilo; palmitato de isopropilo; linoleato de etilo; linoleato de isopropilo; poloxámeros; y mezclas de los mismos.

22. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el tensioactivo hidrófobo se selecciona de entre el grupo constituido por ácido oleico; ácido láurico; monocaprato de glicerilo; monocaprilato de glicerilo; monolaurato de glicerilo; monooleato de glicerilo; dicaprato de glicerilo; dicaprilato de glicerilo; dilaurato de glicerilo; dioleato de glicerilo; monoglicéridos acetilados; oleato de propilenglicol; laurato de propilenglicol; oleato de poliglicerilo-3; dioleato de poliglicerilo-6; aceite de maíz-PEG-6; aceite de maíz-PEG-20; aceite de almendras-PEG-20; monooleato de sorbitano; monolaurato de sorbitano; lauril éter de POE-4 ; oleil éter de POE-3, oleato de etilo; poloxámeros; y mezclas de los mismos.

23. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la dispersión acuosa transparente presenta una distribución de tamaño de partícula que presenta un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente 100 nm.

24. Composición farmacéutica según la reivindicación 23, en la que la dispersión acuosa transparente presenta una distribución de tamaño de partícula que presenta un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente 50 nm.

25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que la dispersión acuosa transparente presenta una distribución de tamaño de partícula que presenta un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente 20 nm.

26. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la dispersión acuosa transparente presenta una absorbancia inferior a aproximadamente 0, 01 a aproximadamente 400 nm cuando el vehículo se diluye con una disolución acuosa en una razón de disolución acuosa con respecto a vehículo de 100:1 en peso.

27. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico hidrófobo presenta una solubilidad en agua intrínseca menor que aproximadamente 1% en peso a 25º C.

28. Composición farmacéutica según la reivindicación 27, en la que el agente terapéutico hidrófobo presenta una solubilidad en agua intrínseca menor que aproximadamente 0, 1% en peso a 25º C.

29. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, en la que el agente terapéutico hidrófobo presenta una solubilidad en agua intrínseca menor que aproximadamente 0, 01% en peso a 25º C.

30. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un fármaco, una vitamina, un complemento nutricional, un producto cosmecéutico o una mezcla de los mismos.

31. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un fármaco hidrófobo polifuncional, un fármaco lipófilo, una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de los mismos o una mezcla de los mismos.

32. Composición farmacéutica según la reivindicación 30, en la que el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo constituido por analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes contra la gota, agentes antihipertensores, antipalúdicos, agentes antimigrañosos, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes de mejora de la disfunción eréctil, inmunosupresores, agente antiprotozoarios, agente antitiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, β-bloqueantes, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina H1 y H2, queratolíticos, agentes de regulación de lípidos, agentes antianginosos, agentes nutricionales, analgésicos opioides, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes contra la osteoporosis, agentes contra la obesidad, potenciadores cognitivos, agentes contra la incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes contra la hipertrofia prostática benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales, y mezclas de los mismos.

33. Composición farmacéutica según la reivindicación 30, en la que el agente terapéutico es tramadol, celecoxib, etodolaco, rofecoxib, oxaprozina, leflunomida, diclofenaco, nabumetona, ibuprofeno, flurbiprofeno, tetrahidrocannabinol, capsaicina, ketorolaco, albendazol, ivermectina, amiodarona, zileutón, zafirlukast, albuterol, montelukast, azitromicina, ciprofloxacino, claritomicina, diritromicina, rifabutina, rifapentina, trovafloxacino, baclofeno, ritanovir, saquinavir, nelfinavir, efavirenz, dicumarol, tirofibán, cilostazol, ticlopidina, clopidogrel, oprevelcina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, bupropión, clomipramina, miglitol, repaglinida, glimepirida, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, gliburida, glipizida, glibenclamida, carbamezepina, fosfenitoína, tiagabina, topiramato, lamotrigina, vigabatrina, anfotericina B, butenafina, terbinafina, itraconazol, fluconazol, miconazol, ketoconazol, metronidazol, griseofulvina, nitrofurantoína, espironolactona, lisinopril, benazepril, nifedipino, nilsolidipino, telmisartán, irbesartán, eposartán, valsartán, candesartán, minoxidil, terazosina, halofantrina, mefloquina, dihidroergotamina, ergotamina, frovatriptán, pizofetin, sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán, rizatriptán, aminoglutetemida, busulfano, ciclosporina, mitoxantrona, irinotecán, etopósido, tenipósido, paclitaxel, tacrolimús, sirolimús, tamoxifeno, camptotecina, topotecán, nilutamida, bicalutamida, pseudoefedrina, toremifeno, atovacuona, metronidazol, furazolidona, paracalcitol, benzonatato, midazolam, zolpidem, gabapentina, zopiclona, digoxina, beclometasona, budesonida, betametasona, prednisolona, cisaprida, cimetidina, loperamida, famotidina, lansoprazol, rabeprazol, nizatidina, omeprazol, cetrizina, cinarizina, dexclorfeniramina, loratadina, clemastina, fexofenadina, clorfeniramina, acetretina, tazaroteno, calcipotrieno, calcitriol, Targretin, ergocalciferol, colecalciferol, isotretinoína, tretinoína, calcifediol, fenofibrato, probucol, gemfibrozilo, cerivastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, tizanidina, dantroleno, dinitrato de isosorbida, un caroteno, dihidrotaquisterol, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, una fuente de ácidos grasos esenciales, codeína, fentanilo, metadona, nalbufina, pentazocina, clomifeno, danazol, deshidroepiandrosterona, medroxiprogesterona, progesterona, rimexolona, acetato de megestrol, estradiol, finasterida, mefepristona, anfetamina, L-tiroxina, tamsulosina, metoxsaleno, tacrina, donepezilo, raloxifeno, verteporfina, sibutramina, piridostigmina, una sal farmacéuticamente aceptable, isómero de los mismos, o una mezcla de los mismos.

34. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico hidrófobo se selecciona de entre el grupo constituido por citrato de sildenafilo, amlodipino, tramadol, celecoxib, rofecoxib, oxaprozina, nabumetona, ibuprofeno, terbinafina, itraconazol, zileutón, zafirlukast, cisaprida, fenofibrato, tizanidina, nizatidina, fexofenadina, loratadina, famotidina, paracalcitol, atovacuona, nabumetona, tetrahidrocannabinol, acetato de megestrol, repaglinida, progesterona, rimexolona, ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, tenipósido, paclitaxel, pseudoefedrina, troglitazona, rosiglitazona, finasterida, vitamina A, vitamina D, vitamina E, sales farmacéuticamente aceptable, isómeros de los mismos, y mezclas de los mismos.

35. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además un solubilizante.

36. Composición farmacéutica según la reivindicación 35, en la que el solubilizante se selecciona de entre el grupo constituido por alcoholes, polioles, amidas, ésteres, éteres de propilenglicol y mezclas de los mismos.

37. Composición farmacéutica según la reivindicación 36, en la que el alcohol o poliol se selecciona de entre el grupo constituido por etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, Transcutol, dimetilisosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli (alcohol vinílico) , hidroxipropil-metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

38. Composición farmacéutica según la reivindicación 36, en la que la amida se selecciona de entre el grupo constituido por 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, Nalquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos.

39. Composición farmacéutica según la reivindicación 36, en la que el éster se selecciona de entre el grupo constituido por propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, ε-caprolactona e isómeros de la misma, δ-valerolactona e isómeros de la misma, β-butirolactona e isómeros de la misma, y mezclas de los mismos.

40. Composición farmacéutica según la reivindicación 35, en la que el solubilizante se selecciona de entre el grupo constituido por etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodiol, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, Transcutol, dimetilisosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli (alcohol vinílico) , hidroxipropil-metilcelulosa, ciclodextrinas, propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, diacetato de propilenglicol, ε-caprolactona e isómeros de la misma, δ-valerolactona e isómeros de la misma, β-butirolactona e isómeros de la misma, 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, N-hidroxietil-pirrolidona, Noctilpirrolidona, N-laurilpirrolidona, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona, glicofurol, metoxi-PEG, y mezclas de los mismos.

41. Composición farmacéutica según la reivindicación 35, en la que el solubilizante se selecciona de entre el grupo constituido por etanol, isopropanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, 1, 3-butanodiol, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, glicofurol, Transcutol, dimetilisosorbida, polietilenglicol, poli (alcohol vinílico) , hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, derivados de sulfobutil éter de ciclodextrinas, propionato de

etilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, triacetina, β-butirolactona e isómeros de la misma, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, N-octilpirrolidona, Nlaurilpirrolidona, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos.

42. Composición farmacéutica según la reivindicación 35, en la que el solubilizante es triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenglico.

20. 600, glicofurol, monoetil éter de dietilenglicol, propilenglicol, dimetilisosorbida, o una mezcla de los mismos.

43. Composición farmacéutica según la reivindicación 35, en la que el solubilizante es triacetina, etanol, 15 polietilenglicol 400, glicofurol, propilenglicol o una mezcla de los mismos.

44. Composición farmacéutica según la reivindicación 35, en la que el solubilizante está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 400%, 200%, 100%, 50%, 25% o menos en peso, basada en el peso total de los tensioactivos.

45. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además un antioxidante, un conservante, un agente quelante, un modulador de la viscosidad, un regulador de la tonicidad, un aromatizante, un colorante, un odorizante, un opacificante, un agente de suspensión, un aglutinante, o una mezcla de los mismos.

46. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en forma de un preconcentrado, un preconcentrado diluido, una dispersión semisólida, una dispersión sólida o una disolución pulverizable.

47. Forma farmacéutica que comprende una cápsula rellenada con la composición farmacéutica según la reivindicación 1. 30

48. Forma farmacéutica que comprende un vehículo microparticulado recubierto con la composición farmacéutica según la reivindicación 1.

49. Forma farmacéutica que comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 1 formulada como una 35 disolución, una crema, una loción, una pomada, un supositorio, una pulverización, un aerosol, una pasta o un gel.

50. Forma farmacéutica según la reivindicación 47, en la que la cápsula es una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina blanda, una cápsula de almidón o una cápsula con recubrimiento entérico.

51. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además agua o un tampón acuoso.

52. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además una cantidad adicional de un agente terapéutico hidrófobo, no solubilizándose dicha cantidad adicional en el vehículo.

45 53. Composición farmacéutica, que comprende:

(a) por lo menos un tensioactivo hidrófilo;

(b) por lo menos un tensioactivo hidrófobo; y 50

(c) un agente terapéutico hidrófobo, estando dicha composición farmacéutica en forma de una dispersión acuosa, transparente que contiene menos de 5% de triésteres de glicerol de ácidos grasos C6 a aproximadamente C25, y que presenta una absorbancia inferior a 55 0, 1 a una longitud de onda de 400 nm.

54. Composición farmacéutica que comprende:

(a) un vehículo, que comprende 60

(i) por lo menos un tensioactivo hidrófilo y

(ii) por lo menos un tensioactivo hidrófobo,

estando presentes dichos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo en cantidades tales que tras la dilución con una disolución acuosa a una razón de disolución acuosa con respecto a vehículo de 100:1 en peso, el vehículo forma una dispersión acuosa transparente que presenta una absorbancia inferior a 0, 1 a una longitud de onda de 400 nm;

(b) una primera cantidad de un agente terapéutico hidrófobo, solubilizándose dicha primera cantidad en el vehículo; y (c) una segunda cantidad de un agente terapéutico hidrófobo, no solubilizándose dicha segunda cantidad en la dispersión acuosa transparente, conteniendo dicha composición menos de 5% de triésteres de glicerol de ácidos grasos C6 a aproximadamente C25.

55. Forma farmacéutica de una composición farmacéutica que comprende: un agente terapéutico hidrófobo; y un vehículo compuesto por lo menos un tensioactivo hidrófilo y por lo menos un tensioactivo hidrófobo, estando presentes dichos tensioactivos hidrófilo e hidrófobo en cantidades tales que tras la dilución con una disolución acuosa a una razón de disolución acuosa con respecto a vehículo de 100:1 en peso, el vehículo forma una dispersión acuosa transparente que presenta una absorbancia inferior a 0, 1 a una longitud de onda de 400 nm, conteniendo dicha composición menos de 5% de triésteres de glicerol de ácidos grasos C6 a aproximadamente C25, en la que la forma farmacéutica está destinada a su utilización en el tratamiento de un animal.

56. Forma farmacéutica para su utilización según la reivindicación 55, en la que la forma farmacéutica es una cápsula, una crema, una loción, una pomada, un supositorio, una pasta o un gel.

57. Forma farmacéutica para su utilización según la reivindicación 55, en la que la forma farmacéutica es 25 administrada por vía oral, parenteral, tópica, transdérmica, ocular, pulmonar, vaginal, rectal o transmucosa.

58. Forma farmacéutica para su utilización según la reivindicación 55, en la que el animal es un mamífero.

59. Forma farmacéutica para su utilización según la reivindicación 58, en la que el mamífero es un ser humano. 30

60. Cápsula que contiene una composición farmacéutica que comprende (a) un agente terapéutico hidrófobo que presenta una solubilidad en agua intrínseca inferior a aproximadamente 1 por ciento en peso y está presente en una dosificación terapéuticamente eficaz para la administración oral, y (b) un vehículo compuesto por un tensioactivo hidrófilo, un tensioactivo hidrófobo, y un solubilizante seleccionado de entre el grupo constituido por alcoholes, 35 polioles, amidas, ésteres, éteres de propilenglicol y mezclas de los mismos y está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100% en peso con relación al peso combinado de los tensioactivos hidrófilo e hidrófobo, en la que el tensioactivo hidrófobo está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 100% en peso con relación al tensioactivo hidrófilo, y los tensioactivos hidrófilo e hidrófobo están presentes cada uno en cantidades tales que tras la dilución con una disolución acuosa a una razón de disolución

acuosa con respecto a vehículo de 100:1 en peso, el vehículo forma una dispersión acuosa transparente que presenta una absorbancia inferior a aproximadamente 0, 1 a una longitud de onda de aproximadamente 400 nm, y en la que la composición además está sustancialmente sin agua y en la que la composición contiene menos de 5% de triésteres de glicerol de ácidos grasos C6 a aproximadamente C25.

45 61. Cápsula según la reivindicación 60, en la que el tensioactivo hidrófobo se selecciona de entre el grupo constituido por monoglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, monoésteres de ácidos grasos de propilenglicol, diésteres de ácidos grasos de propilenglicol, y mezclas de los mismos.

62. Cápsula según la reivindicación 60, en la que el solubilizante es un alcohol, un poliol o una mezcla de los 50 mismos.

63. Cápsula según la reivindicación 62, en la que el solubilizante se selecciona de entre el grupo constituido por etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, Transcutol, dimetilisosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli (alcohol vinílico) , hidroxipropil 55 metilcelulosa, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

64. Cápsula según la reivindicación 60, en la que el tensioactivo hidrófobo está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 60% en peso con relación a la cantidad del tensioactivo hidrófilo.

60 65. Cápsula según la reivindicación 60, en la que el solubilizante está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a 25% en peso con relación al peso combinado de los tensioactivos hidrófilo e hidrófobo.

66. Forma farmacéutica según la reivindicación 50, recubierta con un recubrimiento entérico.

65 67. Cápsula según la reivindicación 60, recubierta con un recubrimiento entérico.

68. Forma farmacéutica según la reivindicación 50, en la que el agente terapéutico hidrófobo es el fenofibrato.

69. Cápsula según la reivindicación 60, en la que el agente terapéutico hidrófobo es el fenofibrato.

70. Cápsula según la reivindicación 60, en la que el agente terapéutico hidrófobo es cerivastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina o atorvastatina.