Composiciones particuladas de inhibidores de tubulina.

Composición farmacéutica en partículas que incluye partículas con un tamaño medio efectivo de entreaproximadamente 15 nm y aproximadamente 50 micrómetros de al menos un inhibidor de la tubulina defórmula (1):

donde

X es

R3 es arilo o heteroarilo;

R3' es hidrógeno;

R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo;

R1 es arilalquilo; y

R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo,heterocicloalcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalqueniloxicarbonilo y heterocicloalqueniloxi-carbonilo; yal menos un agente tensioactivo seleccionado de entre el grupo consistente en agentes tensioactivos noiónicos, agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos derivadosbiológicamente, agentes tensioactivos zwitteriónicos y aminoácidos.

Composiciones particuladas de inhibidores de tubulina La presente invención se refiere a formulaciones en nanopartículas y micropartículas de inhibidores de la tubulina basados en indol, a procedimientos para su preparación y a métodos de uso. Los inhibidores de la tubulina basados en indol preferentes comprenden indol-3-glioxiamidas N-sustituidas y, de forma especialmente preferente, amida de ácido N- (piridin-4-il) -[1- (4-clorobencil) indol-3-il]glioxílico (D-24851) , también conocida como “indibulina”. Aunque es posible preparar composiciones partiuladas de inhibidores de tubulina basados en indol mediante diversos métodos, los métodos preferentes implican la precipitación del compuesto inhibidor de tubulina en un medio acuoso en presencia de uno o más agentes tensioactivos para formar una presuspensión, seguida de aportación de energía para obtener la distribución granulométrica deseada de nanopartículas en suspensión. Las composiciones son útiles para diversos tratamientos, preferentemente para el tratamiento de cánceres resistentes a agentes antitumorales y otras enfermedades.

Antecedentes de la invención A. Antecedentes relativos a nanopartículas de fármacos poco solubles Existe un número cada vez mayor de formulaciones de fármacos que son poco solubles o insolubles en soluciones acuosas. Estos fármacos constituyen un desafío para ser formulados en una forma inyectable de administración parenteral. Sin embargo, los fármacos insolubles en agua pueden proporcionar la importante ventaja de ser estables cuando se formulan como suspensión de partículas submicrónicas en medios acuosos. Para un uso seguro y eficaz de estas formulaciones es esencial el control preciso del tamaño de partícula. En general, las partículas deben tener un diámetro inferior a siete micrómetros para atravesar de forma segura los capilares sin provocar embolias (Allen y col., 1987; Davis y Taube, 1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981) .

La Patente US nº 2.745.785 da a conocer una propuesta para administrar un fármaco insoluble. Dicha patente proporciona un método para preparar cristales tabulares o en forma de placa de sales de penicilina G, N, N’dibenciletiliden-diamina adecuadas para la administración parenteral. El método incluye el paso de recristalizar la penicilina G de una solución de formamida mediante la adición de agua para reducir la solubilidad de la penicilina G. La patente 785’ también prevé que las partículas de sal de penicilina G puedan revestirse con agentes humectantes como lecitina, emulsionantes, tensioactivos, antiespumantes, sorbitán ésteres parciales de ácidos grasos superiores, sus derivados polioxialquileno y arilalquil poliéter alcoholes o sus sales. La patente 785’ también se refiere a la micronización de la penicilina G con un chorro de aire a presión para formar cristales con un tamaño de entre aproximadamente 5 y 20 micras.

Otra propuesta, dada a conocer en la Patente US nº 5.118.528, describe un proceso para preparar nanopartículas. El proceso incluye los pasos de: (1) preparar una fase líquida de una sustancia en un disolvente o en una mezcla de disolventes a la que se pueden añadir uno o más agentes tensioactivos; (2) preparar una segunda fase líquida de un material no disolvente o una mezcla de materiales no disolventes, siendo el material no disolvente miscible con el disolvente o la mezcla de disolventes para la sustancia; (3) reunir las soluciones (1) y (2) bajo agitación; y (4) retirar los disolventes no deseados para producir una suspensión coloidal de nanopartículas. La patente 528’ proporciona partículas con un tamaño inferior a 500 nm sin aportar energía. En particular, la patente 528’ señala que no es recomendable utilizar equipos de alta energía como baños de ultrasonidos y homogeneizadores.

La Patente US nº 4.826.689 da a conocer un método para producir partículas de tamaño uniforme a partir de fármacos insolubles en agua u otros compuestos orgánicos. En primer lugar, un compuesto orgánico sólido adecuado se disuelve en un disolvente orgánico y la solución se puede diluir con un material no disolvente. Después se añade por infusión un líquido de precipitación acuoso, con lo que precipitan aquellas partículas no agregadas con un diámetro medio esencialmente uniforme. Después, las partículas se separan del disolvente orgánico. De acuerdo con la invención, los parámetros de temperatura, proporción del material no disolvente con respecto al disolvente orgánico, velocidad de infusión, velocidad de agitación y volumen se pueden variar dependiendo del compuesto orgánico y el tamaño de partícula deseado. Este proceso produce un fármaco en un estado metaestable que es termodinámicamente inestable y que finalmente pasa a un estado cristalino más estable. El fármaco está atrapado en un estado metaestable en el que su energía libre oscila entre la de la solución de fármaco inicial y la de la forma cristalina estable. La patente 689’ da a conocer la utilización de inhibidores de cristalización (por ejemplo polivinilpirrolidona) y agentes tensioactivos (por ejemplo poli (oxietilen) -co-oxipropileno) para volver el precipitado lo suficientemente estable como para aislarlo por centrifugación, filtración con membrana u ósmosis inversa.

Las Patentes US nº 5.091.188, 5.091.187 y 4.725.442 dan a conocer (a) el revestimiento de pequeñas partículas de fármacos con fosfolípidos naturales o sintéticos o (b) la disolución del fármaco en un soporte lipófilo adecuado y la formación de una emulsión estabilizada con fosfolípidos naturales o semisintéticos. Una desventaja de estas propuestas es que dependen de la calidad de la materia prima del fármaco y no proporcionan pasos para cambiar la morfología de la materia prima con el fin de que el material adquiera una forma friable, más fácil de procesar.

En la Patente US nº 5.145.684 se da a conocer otra propuesta para obtener formulaciones de fármacos insolubles para administración parenteral. La patente 684’ se refiere a la molienda en húmedo de un fármaco insoluble en presencia de un modificador superficial para obtener una partícula de fármaco con un tamaño de partícula efectivo medio inferior a 400 nm. El modificador superficial se adsorbe sobre la superficie de la partícula del fármaco en una cantidad suficiente para evitar su aglomeración en partículas de mayor tamaño.

La Patente US nº 5.922.355 da a conocer otro intento más para la obtención de formulaciones de fármacos insoluble para la administración parenteral. La patente 355’ se refiere a la obtención de partículas de fármacos insolubles con tamaños submicrónicos empleando una combinación de modificadores superficiales y fosfolípidos, seguida de reducción del tamaño de partícula utilizando técnicas tales como baño de ultrasonidos, homogeneización, molienda, microfluidización, precipitación o recristalización. En la patente 355’ no se da a conocer ningún cambio de las condiciones de proceso para que los cristales adquieran una forma más friable.

La Patente US nº 5.780.062 proporciona un método para preparar partículas pequeñas de fármacos insolubles que consiste en (1) disolver el fármaco en un primer disolvente miscible con agua; (2) preparar una segunda solución de un polímero y un anfífilo en un segundo disolvente acuoso en el que el fármaco es esencialmente insoluble, formándose un complejo polímero/anfífilo; y (3) mezclar las soluciones del primer y el segundo paso para precipitar un agregado del fármaco y el complejo polímero/anfífilo.

La Patente US nº 5.858.410 proporciona una nanosuspensión farmacéutica adecuada para administración parenteral. La patente 410’ describe un método consistente en someter al menos un compuesto sólido terapéuticamente activo disperso en un disolvente a una homogeneización a alta presión en un homogeneizador de pistón-gap. Las partículas formadas tienen un diámetro medio de 10 nm a 1.000 nm, determinado por espectroscopía de correlación de fotones (PCS) , siendo la proporción de partículas superiores a 5 micrómetros en la población total inferior al 0, 1% (distribución numérica determinada mediante un contador Coulter) , sin conversión previa en una masa en fusión. Los ejemplos de la patente 410’ se refieren a una molienda por chorro antes de la homogeneización. El uso de disolventes se desaconseja, ya que dicho uso conduce a la formación de cristales demasiado grandes.

El documento US nº 4.997.454 proporciona un método para producir partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos sólidos. El método incluye los pasos de disolver el compuesto sólido en un disolvente adecuado y después añadir por infusión... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica en partículas que incluye partículas con un tamaño medio efectivo de entre aproximadamente 15 nm y aproximadamente 50 micrómetros de al menos un inhibidor de la tubulina de fórmula (1) :

donde

R3 es arilo o heteroarilo; R3’ es hidrógeno;

R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo; R1 es arilalquilo; y R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalqueniloxicarbonilo y heterocicloalqueniloxi-carbonilo; y

al menos un agente tensioactivo seleccionado de entre el grupo consistente en agentes tensioactivos no iónicos, agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos derivados biológicamente, agentes tensioactivos zwitteriónicos y aminoácidos.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque R1 es un grupo bencilo halogenado; R2, R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno; y R3 es una piridina.

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto inhibidor de la tubulina es

4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto inhibidor de la tubulina se selecciona de entre el grupo consistente en:

N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorobencil) indol-3-il]glioxilamida; N- (piridin-3-il) -[1- (4-fluorobencil) indol-3-il]glioxilamida;

N- (piridin-3-il) - (1-bencilindol-3-il) glioxilamida; N- (piridin-3-il) -[1- (2-clorobencil) indol-3-il]glioxilamida; N- (4-fluorofenil) -[1- (4-fluorobencil) indol-3-il]glioxilamida; N- (4-nitrofenil) -[1- (4-fluorobencil) indol-3-il]glioxilamida; N- (2-cloropiridin-3-il) -[1- (4-fluorobencil) indol-3-il]glioxilamida;

N- (piridin-4-il) - (1-bencilindol-3-il) glioxilamida; N- (piridin-4-il) -[1- (3-piridilmetil) indol-3-il]glioxilamida; N- (4-fluorofenil) -[1- (2-piridilmetil) indol-3-il]glioxilamida; N- (4-fluorofenil) -[1- (3-piridilmetil) indol-3-il]glioxilamida; N- (piridin-4-il) -[1- (4-clorobencil) indol-3-il]glioxilamida;

N- (piridin-4-il) -[1- (2-clorobencil) indol-3-il]glioxilamida; N- (piridin-2-il) -[1- (4-fluorobencil) indol-3-il]glioxilamida; N- (piridin-4-il) -[1- (2-piridilmetil) indol-3-il]glioxilamida;

N- (piridin-2-il) - (1-bencilindol-3-il) glioxilamida; N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorobencil) -6-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida; N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorobencil) -5-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida; N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorobencil) -6-ciclopentiloxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida; N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorobencil) -5-metoxiindol-3-il]glioxilamida; y N- (piridin-4-il-[1- (4-fluorobencil) -5-etoxicarbonilaminometilindol-3-il] glioxilamida.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo no iónico seleccionado de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de alcohol graso, polioxietilen-sorbitano ésteres de ácido graso, polioxietilen ésteres de ácido graso, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerilo, monostearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, ésteres de polipropilenglicol, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, poloxámeros, poloxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, almidón, hidroxietilalmidón, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, estearato de trietanolamina, óxidos de amina, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, cera emulsionante de cetomacrogol, polioxietilen alquil éteres, estearatos de polioxietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4- (1, 1, 3, 3tetrametilbutil) fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, alquil aril poliéter sulfonatos, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, C18H37CH2C (O) N (CH3) CH2 (CHOH) 4- (CH2OH) 2, pisononilfenoxipoli (glicidol) , decanoil-N-metilglucamida, n-decil-1-D-glucopiranósido, n-decil-1-D-maltopiranósido, n-dodecil-1-D-glucopiranósido, n-dodecil-1-D-maltósido, heptanoíl-N-metilglucamida, n-heptil-1-Dglucopiranósido, n-heptil-1-D-tioglucósido, n-hexil-1-D-glucopiranósido; nonanoíl-N-metilglucamida, n-nonil-1-Dglucopiranósido, octanoíl-N-metilglucamida, n-octil-1-D-glucopiranósido, octil-1-D-tioglucopiranósido, PEGcolesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo aniónico seleccionado de entre el grupo consistente en alquil sulfonatos, aril sulfonatos, alquil fosfatos, alquil fosfonatos, laurato de potasio, lauril-sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietileno sulfatos, alginato de sodio, dioctil sodio sulfosuccinato, ácido fosfatídico y sus sales, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico, carboximetilcelulosa de calcio, ácido esteárico y sus sales, estearato de calcio, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de sodio de ácido sulfosuccínico, laurilsulfato de sodio y fosfolípidos.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un fosfolípido natural o sintético.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un fosfolípido seleccionado de entre el grupo consistente en fosfatidas, fosfolípidos aniónicos, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, fosfatidilinosina, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, conjugados de polietilenglicol-fosfolípido, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja, PEG-fosfolípidos aniónicos y metoxi PEGfosfolípidos aniónicos.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo catiónico seleccionado de entre el grupo consistente en compuestos de amonio cuaternarios, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos, cloruro de laurildimetilbencilamonio, clorhidratos de acilcarnitina, haluros de alquilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato-trimetilamonio, compuestos de sulfonio, polivinilpirrolidona-2dimetilaminoetil-metacrilato dimetil sulfato, bromuro de hexadeciltrimetil-amonio, compuestos de fosfonio, bromuro de bencil-di (2-cloroetil) etilamonio, cloruro de coco-trimetil-amonio, bromuro de coco- trimetil-amonio, cloruro de coco-metil-dihidroxietil-amonio, bromuro de coco-metil-dihidroxietil-amonio, cloruro de decil-trietilamonio, cloruro de decil-dimetil-hidroxietil-amonio, bromuro de decil-dimetil-hidroxietil-amonio, cloruro de C12-15dimetil-hidroxietil-amonio, bromuro de C12-15-dimetil-hidroxietil-amonio, cloruro de coco-dimetil-hidroxietilamonio, bromuro de coco-dimetil-hidroxietil-amonio, miristil-trimetil-amonio metilsulfato, cloruro de lauril-dimetilbencil-amonio, bromuro de lauril-dimetil-bencil-amonio, cloruro de lauril-dimetil- (etenoxi) 4-amonio, bromuro de lauril-dimetil- (etenoxi) 4-amonio, cloruro de N-alquil (C12-18) dimetilbencil-amonio, cloruro de Nalquil (C14-18) dimetilbencil-amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil-amonio, cloruro de dimetil-didecil-amonio, cloruro de N-alquil (C12-14) -dimetil-1-naftilmetil-amonio, sales de trimetilamonícas de haluros alquiltrimetil-amonio, sales de dialquil-dimetil-amonio, cloruro de lauril-trimetil-amonio, sales de alquilamidoalquil-dialquil-amonio etoxiladas, sales de trialquil-amonio etoxiladas, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil-amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil-amonio, cloruro de N-alquil (C12-14) -dimetil-1-naftilmetil-amonio, cloruro de dodecildimetilbencil-amonio, cloruro de dialquilbencenoalquil-amonio, cloruro de lauril-trimetil-amonio, cloruro de alquilbencil-metil-amonio, bromuro de alquil-bencil-dimetil-amonio, bromuros de C12 trimetil-amonio, bromuros de C15 trimetil-amonio, bromuros de C17 trimetil-amonio, cloruro de dodecilbencil-trietil-amonio, cloruro de poli-dialildanetilamonio (DAD-MAC™) ,

cloruros de dimetil-amonio, haloguros de alquildimetil-amonio, cloruro de tricetil-metil-amonio, bromuro de deciltrimetil-amonio, bromuro de dodeciltrietil-amonio, bromuro de tetradeciltrimetil-amonio, cloruro de metiltrioctil-amonio, POLYQUATTM, bromuro de tetrabutil-amonio, bromuro de bencil-trimetil-amonio, ésteres de colina, cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, sales de alquilpiridinio, aminas, sales amínicas, sales de imida-azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, goma guar catiónica, bromuro de dedodecil-trimetil-amonio, trietanolamina y poloxaminas.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo zwitteriónico seleccionado de entre el grupo consistente en fosfolípidos zwitteriónicos, fosfatidilcolina, diacil-glicero-fosfoetanolamina, fosfatidiletanolamina, dimiristoil-glicerofosfoetanolamina (DMPE) , dipalmitoíl-glicero-fosfoetanolamina (DPPE) , diestearoíl-glicero fosfoetanolamina (DSPE) y dioleolil-glicero-fosfoetanolamina (DOPE) , fosfolípidos pegilados, PEG-fosfatidilcolina, PEG-diacilglicero fosfoetanolamina, PEG-fosfatidiletanolamina, PEG-dimiristoíl-glicero-fosfoetanolamina, PEG-dipalmitoílglicero-fosfoetanolamina, PEG-diestearoíl-glicero-fosfoetanolamina, PEG-dioleolil-glicero-fosfo-etanolamina, metoxipolietilenglicol (mPEG) -fosfolípidos, mPEG-fosfatidilcolina, mPEG diacil-glicero-fosfoetanolamina, mPEG-fosfatidiletanolamina, mPEG-dimiristoíl-glicero-fosfoetanolamina, mPEG-dipalmitoíl-glicerofosfoetanolamina, mPEG-diestearoíl-glicero-fosfo-etanolamina y mPEG-dioleolil-glicero-fosfoetanolamina.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo derivado biológicamente seleccionado de entre el grupo consistente en lipoproteínas, gelatina, caseína, lisozima, albúmina, heparina, hirudina u otras proteínas.

12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente tensioactivo comprende un aminoácido seleccionado de entre el grupo consistente en leucina, alanina, valina, isoleucina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, metionina y fenilalanina.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque adicionalmente comprende un agente regulador del pH.

14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el agente regulador del pH se selecciona de entre el grupo consistente en hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tampón tris, ácidos mono-, di-, tricarboxílicos y sus sales, tampón de citrato, fosfato, acetato, lactato, tris (hidroximetil) aminometano, aminosacáridos, aminas mono-, di- y trialquiladas, meglumina (N-metilglucosamina) y aminoácidos.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque adicionalmente comprende un agente regulador de la presión osmótica.

16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque el agente regulador de la presión osmótica se selecciona de entre el grupo consistente en glicerina, monosacáridos, sales inorgánicas y alcoholes de azúcar.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto inhibidor de la tubulina está presente en una cantidad de 0, 1 mg/g a 200 mg/g.

18. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto inhibidor de la tubulina está presente en una cantidad entre aproximadamente 0, 5 mg/g y 50 mg/g.

19. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto inhibidor de la tubulina está presente en una cantidad entre aproximadamente 1 mg/g y 50 mg/g.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo de aproximadamente 10 micrómetros o inferior.

21. Composición según la reivindicación 20, caracterizada porque las partículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo de aproximadamente 2 micrómetros o inferior.

22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se puede administrar mediante una vía seleccionada de entre el grupo consistente en las vías parenteral, oral, bucal, periodontal, rectal, nasal, pulmonar, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraocular, intracerebral, intralinfática, pulmonar, intraarticular, intratecal e intraperitoneal.

23. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está formulada en forma de una dispersión líquida seleccionada de entre el grupo consistente en formulaciones inyectables, soluciones, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación pulsátil y formulaciones de liberación inmediata.

24. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque está formulada en una forma de dosificación sólida seleccionada de entre el grupo consistente en tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, ampollas, supositorios, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de liberación sostenida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada.

25. Composición según la reivindicación 22, caracterizada porque está formulada en una forma seleccionada de entre el grupo consistente en parches, preparaciones en polvo que pueden ser inhaladas, suspensiones, cremas y pomadas.

26. Método para preparar una composición farmacéutica en partículas según la reivindicación 1, que comprende:

i. disolver una cantidad efectiva de al menos un compuesto inhibidor de la tubulina según se define en la reivindicación 1 en un primer disolvente miscible con agua para formar una solución;

ii. añadir un agente tensioactivo o una combinación de agentes tensioactivos;

iii. mezclar la solución con un segundo disolvente para formar una presuspensión; y

iv. aportar energía a la presuspensión para formar una suspensión de la composición farmacéutica en partículas.

27. Método según la reivindicación 26, caracterizado porque el paso de aportar energía incluye baño de ultrasonidos, homogeneización, molienda, extrusión de alta cizalladura o microfluidización.

28. Método según la reivindicación 26 o 27, caracterizado porque el primer disolvente se selecciona de entre el grupo consistente en N-metil-2-pirrolidinona, ácido láctico, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, ácido láctico, metanol, etanol, isopropanol, 3-pentanol, n-propanol, glicerol, butilenglicol, metilenglicol, propilenglicol, monoglicéridos mono- y diacilados, dimetilisosorbida, acetona, dimetilformamida, 1, 4-dioxano, polietilenglicol, polietilenglicol ésteres, polietilenglicolsorbitanos, polietilenglicol monoaquil éteres, polipropilenglicol, polipropileno alginato, PPG-10 butanodiol, PPG-10 metilglucosa éter, PPG-20 metilglucosa éter, PPG-15 estearil éter, propilenglicol dicaprilato, propilenglicol dicaprato, propileneglicol laurato, propileneglicol carbonato, ácido láctico y ácido acético.

29. Método según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, caracterizado porque el segundo disolvente se selecciona de entre el grupo consistente en agua, tampones, sales, agente (s) tensioactivo (s) , polímeros solubles en agua y combinaciones de excipientes.

30. Método según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el agente tensioactivo se selecciona de entre el grupo consistente en agentes tensioactivos no iónicos, agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos derivados biológicamente, agentes tensioactivos zwitteriónicos y aminoácidos.

31. Método según la reivindicación 30, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo no iónico seleccionado de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de alcohol graso, polioxietilen-sorbitano ésteres de ácido graso, polioxietilen ésteres de ácido graso, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerilo, monostearato de glicerol, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, ésteres de polipropilenglicol, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, poloxámeros, poloxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos, almidón, hidroxietilalmidón, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, estearato de trietanolamina, óxidos de amina, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, cera emulsionante de cetomacrogol, polioxietilen alquil éteres, estearatos de polioxietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4- (1, 1, 3, 3tetrametilbutil) fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, alquil aril poliéter sulfonatos, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, C18H37CH2C (O) N (CH3) CH2 (CHOH) 4- (CH2OH) 2, pisononilfenoxipoli (glicidol) , decanoil-N-metilglucamida, n-decil-1-D-glucopiranósido, n-decil-1-D-maltopiranósido, n-dodecil-1-D-glucopiranósido, n-dodecil-1-D-maltósido, heptanoíl-N-metilglucamida, n-heptil-1-Dglucopiranósido, n-heptil-1-D-tioglucósido, n-hexil-1-D-glucopiranósido; nonanoíl-N-metilglucamida, n-nonil-1-Dglucopiranósido, octanoíl-N-metilglucamida, n-octil-1-D-glucopiranósido, octil-1-D-tioglucopiranósido, PEGcolesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E y copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona.

32. Método según la reivindicación 30, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo aniónico seleccionado de entre el grupo consistente en alquil sulfonatos, aril sulfonatos, alquil fosfatos, alquil fosfonatos, laurato de potasio, lauril-sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil polioxietileno sulfatos, alginato de sodio, dioctil sodio sulfosuccinato, ácido fosfatídico y sus sales, carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico, carboximetilcelulosa de calcio, ácido esteárico y sus sales, estearato de calcio, fosfatos,

dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de sodio de ácido sulfosuccínico, laurilsulfato de sodio y fosfolípidos.

33. Método según la reivindicación 32, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un fosfolípido natural o sintético.

34. Método según la reivindicación 33, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un fosfolípido seleccionado de entre el grupo consistente en fosfatidas, fosfolípidos aniónicos, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, fosfatidilinosina, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, conjugados de polietilenglicol-fosfolípido, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja, PEG-fosfolípidos aniónicos y metoxiPEGfosfolípidos aniónicos.

35. Método según la reivindicación 30, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo catiónico seleccionado de entre el grupo consistente en compuestos de amonio cuaternarios, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos, cloruro de laurildimetilbencilamonio, clorhidratos de acilcarnitina, haluros de alquilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato-trimetilamonio, compuestos de sulfonio, polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil-metacrilato dimetil sulfato, bromuro de hexadeciltrimetil-amonio, compuestos de fosfonio, bromuro de bencil-di (2cloroetil) etilamonio, cloruro de coco-trimetil-amonio, bromuro de coco- trimetil-amonio, cloruro de coco-metildihidroxietil-amonio, bromuro de coco-metil-dihidroxietil-amonio, cloruro de decil-trietil-amonio, cloruro de decildimetil-hidroxietil-amonio, bromuro de decil-dimetil-hidroxietil-amonio, cloruro de C12-15-dimetil-hidroxietilamonio, bromuro de C12-15-dimetil-hidroxietil-amonio, cloruro de coco-dimetil-hidroxietil-amonio, bromuro de coco-dimetil-hidroxietil-amonio, miristil-trimetil-amonio metilsulfato, cloruro de lauril-dimetil-bencil-amonio, bromuro de lauril-dimetil-bencil-amonio, cloruro de lauril-dimetil- (etenoxi) 4-amonio, bromuro de lauril-dimetil (etenoxi) 4-amonio, cloruro de N-alquil (C12-18) dimetilbencil-amonio, cloruro de N-alquil (C14-18) dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil-amonio, cloruro de dimetil-didecil-amonio, cloruro de N-alquil (C12-14) -dimetil-1-naftilmetil-amonio, sales de trimetilamonícas de haluros alquiltrimetil-amonio, sales de dialquil-dimetil-amonio, cloruro de lauril-trimetil-amonio, sales de alquilamidoalquil-dialquil-amonio etoxiladas, sales de trialquil-amonio etoxiladas, cloruro de dialquilbenceno-dialquilamonio, cloruro de Ndidecildimetil-amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil-amonio, cloruro de N-alquil (C12-14) dimetil-1-naftilmetil-amonio, cloruro de dodecildimetilbencil-amonio, cloruro de dialquilbencenoalquil-amonio, cloruro de lauril-trimetil-amonio, cloruro de alquilbencil-metil-amonio, bromuro de alquil-bencil-dimetil-amonio, bromuros de C12 trimetil-amonio, bromuros de C15 trimetil-amonio, bromuros de C17 trimetil-amonio, cloruro de dodecilbencil-trietil-amonio, cloruro de poli-dialildanetilamonio (DAD-MAC™) , cloruros de dimetil-amonio, haloguros de alquildimetil-amonio, cloruro de tricetil-metil-amonio, bromuro de deciltrimetil-amonio, bromuro de dodeciltrietil-amonio, bromuro de tetradeciltrimetil-amonio, cloruro de metiltrioctil-amonio, POLYQUATTM, bromuro de tetrabutil-amonio, bromuro de bencil-trimetil-amonio, ésteres de colina, cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, sales de alquilpiridinio, aminas, sales amínicas, sales de imida-azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, goma guar catiónica, bromuro de dedodecil-trimetil-amonio, trietanolamina y poloxaminas.

36. Método según la reivindicación 30, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo zwitteriónico seleccionado de entre el grupo consistente en fosfolípidos zwitteriónicos, fosfatidilcolina, diacil-glicero-fosfoetanolamina, fosfatidiletanolamina, dimiristoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE) , dipalmitoíl-glicero-fosfoetanolamina (DPPE) , diestearoíl-glicero fosfoetanolamina (DSPE) y dioleolilglicero-fosfoetanolamina (DOPE) , fosfolípidos pegilados, PEG-fosfatidilcolina, PEG-diacil-glicerofosfoetanolamina, PEG-fosfatidiletanolamina, PEG-dimiristoíl-glicero-fosfoetanolamina, PEG-dipalmitoíl-glicerofosfoetanolamina, PEG-diestearoíl-glicero-fosfo-etanolamina, PEG-dioleolil-glicero-fosfoetanolamina, metoxipolietilenglicol (mPEG) -fosfolípidos, mPEG-fosfatidilcolina, mPEG diacil-glicero-fosfoetanolamina, mPEG-fosfatidiletanolamina, mPEG-dimiristoíl-glicero-fosfoetanolamina, mPEG-dipalmitoíl-glicerofosfoetanolamina, mPEG-diestearoíl-glicero-fosfoetanolamina y mPEG-dioleolil-glicero-fosfo-etanolamina.

37. Método según la reivindicación 34, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un agente tensioactivo derivado biológicamente seleccionado de entre el grupo consistente en lipoproteínas, gelatina, caseína, lisozima, albúmina, heparina, hirudina u otras proteínas.

38. Método según la reivindicación 30, caracterizado porque el agente tensioactivo comprende un aminoácido seleccionado de entre el grupo consistente en leucina, alanina, valina, isoleucina, lisina, ácido aspártico, ácido glutámico, metionina y fenilalanina.

39. Método según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 38, caracterizado porque el compuesto inhibidor de la tubulina es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

40. Método según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 39, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 10 micrómetros o inferior.

41. Método según la reivindicación 40, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 2 micrómetros o inferior.

42. Utilización de partículas con un tamaño entre aproximadamente 15 nm y aproximadamente 50 micrómetros de al menos un compuesto inhibidor de la tubulina según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de mamíferos.

43. Utilización según la reivindicación 42, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento de un trastorno médico seleccionado de entre el grupo consistente en trastornos inmunológicos, trastornos inflamatorios, tumores resistentes a agentes antitumorales, carcinomas metastásicos incluyendo el desarrollo y la propagación de metástasis, tumores sensibles a inhibidores de la tubulina o tumores que son tanto resistentes a los agentes antitumorales como sensibles a inhibidores de la tubulina, pancreatitis, shock séptico, rinitis alérgica y artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes.

44. Utilización según la reivindicación 42 o 43, caracterizada porque el compuesto de tubulina es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

45. Utilización según la reivindicación 42, caracterizada porque el medicamento tiene actividad antitumoral, antiasmática, antialérgica, inmunosupresora o inmunomoduladora.

46. Composición farmacéutica en partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, destinada a ser utilizada en el tratamiento de mamíferos que la necesitan.

47. Composición farmacéutica en partículas a utilizar según la reivindicación 46 para el tratamiento de un trastorno médico seleccionado de entre el grupo consistente en trastornos inmunológicos, trastornos inflamatorios, tumores resistentes a agentes antitumorales, carcinomas metastásicos incluyendo el desarrollo y la propagación de metástasis, tumores sensibles a inhibidores de la tubulina o tumores que son tanto resistentes a los agentes antitumorales como sensibles a inhibidores de la tubulina, pancreatitis, shock séptico, rinitis alérgica y artritis reumatoidea, y enfermedades autoinmunes.

48. Composición farmacéutica en partículas a utilizar según la reivindicación 46, que presenta actividad antitumoral, antiasmática, antialérgica, inmunosupresora o inmunomoduladora.

Fármaco + disolvente + Solución de fármaco Agua + agente (s)

agente (s) tensioactivo (s) concentrada tensioactivo (s)

+ tampón (es) opcional (es)

Producto cristalino estable Calor y/o energía mecánica Suspensión amoría o semicristalina

Separación de sobrenadante (por centrifugación, por ejemplo) Mezclado de alta

Concentración (ng/ml)

Concentración [ng/ml]