Composiciones orales que contienen compuestos antibacterianos bifenólicos.

Composición oral que comprende una cantidad eficaz antibacteriana de un compuesto representado por lafórmula (I):

**Fórmula**

en la que la composición es una pasta o un gel y comprende adicionalmente un humectante y un compuestoabrasivo, y en donde el compuesto representado por la fórmula (I) está presente en una cantidad del 0,001% al 10%en peso.

Composiciones orales que contienen compuestos antibacterianos bifenólicos Esta invención se refiere a composiciones orales, en particular a las que comprenden un compuesto antibacteriano.

Antecedentes de la invención.

Una serie de enfermedades están asociadas a la acción de las bacterias en la cavidad bucal. Por ejemplo, la gingivitis, una inflamación o infección de las encías y de los huesos alveolares, se cree por lo general que está ocasionada por bacterias que originan la placa dental y las toxinas formadas como subproductos por las bacterias. Además, la placa dental proporciona puntos para la formación de cálculos de sarro. Por lo general se cree que la periodontitis se produce cuando la placa dental que no se ha limpiado se endurece en forma de cálculo (sarro) , lo que afecta a los ligamentos periodontales. A medida que la placa dental y el sarro siguen formándose, las encías comienzan a retraerse, lo que puede conducir a la inflamación continua, la infección y posiblemente la pérdida de los dientes.

Para prevenir o tratar estas afecciones, se pueden incorporar antibacterianos a las composiciones de higiene bucal, tales como las pastas dentífricas y colutorios o enjuagues bucales. La aplicación de las composiciones antibacterianas en la cavidad bucal tiende a retrasar la formación de la placa dental y las infecciones bucales relacionadas. También es habitual que se den a conocer composiciones orales que contienen componentes que retiran o impiden la formación de sarro. Los agentes antisarro eficaces, tales como los fosfatos, se cree que funcionan en parte interfiriendo con el crecimiento cristalino de la hidroxiapatita en la superficie del diente.

La eficacia contra la placa dental que presentan los compuestos antibacterianos en una composición dentífrica depende de una serie de factores, entre ellos la presencia de otros ingredientes que pueden interferir con su acción. Por ejemplo, algunos compuestos antibacterianos catiónicos y algunos compuestos antibacterianos no iónicos pierden su eficacia cuando se formulan con determinados tensioactivos aniónicos u otros ingredientes activos aniónicos, tales como los fosfatos para el control del sarro. En muchos casos se prefiere el uso de compuestos antibacterianos que no muestran interacciones adversas con tales componentes aniónicos.

Los extractos de Magnolia officinalis (de ahora en adelante «magnolio») y en particular de la corteza, contienen compuestos antibacterianos bifenólicos. Se ha encontrado que los extractos tienen eficacia antibacteriana cuando se formulan, por ejemplo, en formulaciones de pasta dentífrica.

Los extractos preparados de fuentes naturales tales como el magnolio tienen una composición variable y pueden contener muchos compuestos que no son los activos concretos por los cuales se prepara el extracto. Además, la composición de los extractos puede variar de una estación a otra y entre diferentes regiones geográficas. Por estas muchas razones, puede ser deseable sintetizar productos que se producen de forma natural, tal como los encontrados en los extractos de magnolio.

La patente japonesa JP-A-2004-292392 describe la preparación de diaquil-bisfenoles mediante la conjugación oxidativa de p-alquilfenoles.

La patente japonesa JP-A-07-033649 describe un agente bifenílico contra la caries.

Breve resumen de la invención.

La invención da a conocer una composición oral de acuerdo con la reivindicación 1. Las características preferidas están definidas en las reivindicaciones adjuntas. La invención se basa en parte en el descubrimiento de que un análogo concreto del magnolol —el 5, 5'-dibutil-2, 2'-dihidroxi-1, 1'-bifenilo— es eficaz a modo de componente contra la placa dental y antibacteriano de los dentífricos y de otras composiciones orales. La invención se refiere a diferentes composiciones orales que contienen el compuesto y un vehículo oralmente aceptable. En distintas realizaciones, las composiciones orales antibacterianas y contra la placa dental se dan a conocer en forma de una pasta o un gel, un polvo, un colutorio o enjuague bucal, una pastilla para chupar, goma de mascar, una tira comestible, y similares. El compuesto antibacteriano se sintetiza mediante la acilación de tipo Friedel-Crafts de un compuesto bifenólico, seguido de reducción para dar el producto final.

Descripción detallada de la invención.

En la presente memoria se describe un compuesto antibacteriano 5, 5'-dibutil-2, 2'-dihidroxi-1, 1'-bifenilo representado por la estructura de fórmula (I) , que viene a continuación:

Se dan a conocer composiciones orales contra la placa dental que contienen un vehículo oralmente aceptable y que también incluyen una cantidad eficaz antibacteriana del compuesto de fórmula (I) . Las composiciones contienen del 0, 001% al 10% en peso del compuesto de la fórmula (I) . Sin limitación, el vehículo oralmente aceptable es un vehículo líquido; un vehículo en polvo; o un vehículo que se disuelve al entrar en contacto con la saliva y otros componentes del medio bucal, tal como, por ejemplo, una película. En otras realizaciones, el vehículo puede comprender una goma base. Las composiciones orales se dan a conocer en forma de una pasta o de un gel. También se describen en la presente memoria composiciones en forma de un polvo, un enjuague bucal, una pastilla para chupar, goma de mascar o una tira comestible. También se describe en la presente memoria un líquido adecuado para pintar una superficie dental, un comprimido desleíble, toallita de papel seca o húmeda desechable, un implante, un hilo dental, y formas que son comestibles o mascables por un animal doméstico pequeño tal como un gato.

En una realización, la invención da a conocer composiciones de pasta o gel que contienen al menos un humectante, al menos un material abrasivo y una cantidad eficaz antibacteriana del compuesto de fórmula (I) . Las composiciones de pasta o gel pueden comprender adicionalmente un agente antisarro tal como un compuesto con fosfato, que alternativamente está mezclado con policarboxilatos aniónicos sintéticos. En una realización de ejemplo, la composición de pasta o gel comprende, por ejemplo:

0, 001-5% en peso del compuesto de fórmula (I) ;

1. 70% en peso del humectante;

1. 70% en peso de los compuestos abrasivos;

0, 5%-2, 5% en peso del pirofosfato de tetrasodio (TSPP) ; y

1. 10% en peso del tripolifosfato de sodio (STPP) .

También se describe en la presente memoria un método para inhibir el crecimiento bacteriano en la cavidad bucal de un sujeto animal, que comprende aplicar a las superficies bucales del sujeto animal una composición antibacteriana que comprende el compuesto de fórmula (I) . El método implica cepillar los dientes, enjuagar y/o aplicar a las superficies bucales las composiciones que contienen el compuesto de fórmula (I) . Igual que más arriba, el método se puede poner en práctica mediante la aplicación de la composición antibacteriana en una amplia variedad de formas tales como pastas, geles, polvo, colutorio, pintura en geles, tiras o películas comestibles o que se pueden disolver, gomas de mascar, pastillas para chupar y similares.

En diferentes realizaciones, el tratamiento de las superficies bucales con las composiciones antibacterianas que contienen el compuesto de fórmula (I) conducen a la reducción o eliminación de la placa dental, a la prevención o tratamiento de la gingivitis, a la mejora de la halitosis y a la prevención de la periodontitis. La CIM50 del compuesto de fórmula (I) se ha encontrado que es más baja contra determinadas bacterias bucales que la de un compuesto análogo que contiene grupos propilo.

Los métodos para preparar el compuesto de fórmula (I) incluyen una etapa de hacer reaccionar el 2, 2'-dihidroxi-1, 1'bifenilo con un haluro de butanoílo, tal como cloruro de butanoílo, en presencia de un ácido de Lewis para formar un intermedio funcional carbonílico. A partir entonces, el intermedio funcional carbonílico se reduce para obtener el compuesto de fórmula (I) .

La síntesis del compuesto de fórmula (I) puede ilustrarse por el siguiente esquema: En una primera etapa, un 2, 2'-dihidroxi-1, 1'-bifenilo se hace reaccionar con un haluro de alcanoílo (ilustrado como, p. ej., cloruro de butanoílo) que contiene cuatro carbonos, en presencia de un ácido de Lewis (ilustrado como, p. ej., cloruro de aluminio) . El producto de la reacción es un intermedio funcional carbonílico (III) . El intermedio funcional carbonílico se reduce después con agentes reductores convencionales para producir el producto final (I) . Tal y como se muestra en el esquema, la reducción se lleva a cabo al someter a reflujo en ácido acético... [Seguir leyendo]

1. Composición oral que comprende una cantidad eficaz antibacteriana de un compuesto representado por la fórmula (I) :

en la que la composición es una pasta o un gel y comprende adicionalmente un humectante y un compuesto abrasivo, y en donde el compuesto representado por la fórmula (I) está presente en una cantidad del 0, 001% al 10% en peso.

2. Composición oral que comprende una cantidad eficaz antibacteriana de un compuesto representado por la fórmula (I) : para usarse en la inhibición del crecimiento bacteriano en la cavidad bucal por aplicación de la composición a las superficies de la cavidad bucal, en donde la aplicación comprende opcionalmente el cepillado de los dientes.

3. Composición oral que comprende una cantidad eficaz antibacteriana de un compuesto representado por la fórmula (I) : para usarse en el mantenimiento de la salud sistémica mediante la administración tópica de la 15 composición a la superficie de la cavidad bucal.

4. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 3, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) está presente en una cantidad del 0, 001% al 10% en peso.

5. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en donde la composición es una pasta o un gel y comprende adicionalmente un humectante y un compuesto abrasivo.

6. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende adicionalmente un agente antisarro.

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el agente antisarro comprende un compuesto de fosfato, en donde el agente antisarro comprende opcionalmente pirofosfato de tetrasodio y polifosfato de trisodio, en donde adicionalmente el pirofosfato de tetrasodio y el polifosfato de trisodio se encuentran opcionalmente presentes en una proporción en peso de aproximadamente 1:7.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el agente antisarro comprende un policarboxilato aniónico sintético.

9. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende adicionalmente un copolímero de anhídrido maleico con metilviniléter.

10. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende adicionalmente un agente seleccionado de triclosán, delmopinal, cloruro de cetilpiridinio, una fuente de iones de cinc, una fuente de iones de estaño, un agente antiinflamatorio y agentes botánicos.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 9 cuando depende de la reivindicación 2, en donde la composición comprende adicionalmente un agente seleccionado de un agente antisarro, un compuesto de fosfato, 35 pirofosfato de tetrasodio y polifosfato de trisodio.