Composiciones oftálmicas que contienen una combinación sinérgica de tres polímeros.

Una composición acuosa adecuada para administración oftálmica que comprende tres ingredientes poliméricos que tienen un efecto sinérgico sobre la viscosidad de la composición que es mayor del 150 % de la simple suma de las viscosidades de las tres soluciones poliméricas simples respectivas y que se determina usando un viscosímetro de cono/placa de Brookfield con conjunto de cono/placa de número 42

(30 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de menos de 20 cps y (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidades entre 20-50 cps y conjunto de cono/placa de número 52 (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de más de 50 cps, en la que los tres ingredientes poliméricos son a) ácido hialurónico, b) goma guar y c) hidroxipropilmetilcelulosa o un polímero carboxivinílico, a condición de que si la composición comprende un polímero carboxivinílico, entonces la composición no contiene cloruro sódico ni ácido bórico, en la que los tres ingredientes poliméricos están presentes en una proporción de 1:1:1 a 3:3:3 y la concentración total de los tres ingredientes poliméricos varía desde el 0,1-1 % (p/v).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/053378.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: CHOWHAN, MASOOD, A., CHEN, HUAGANG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/08 (Soluciones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/32 (Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/36 (Polisacáridos; Sus derivados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos > A61P27/04 (Lágrimas artificiales; Soluciones de irrigación)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones oftálmicas que contienen una combinación sinérgica de tres polímeros Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas. En particular, esta invención se refiere a administrar tópicamente composiciones oftálmicas que contienen tres componentes poliméricos.

2. Descripción de la técnica relacionada El uso de ingredientes poliméricos en administrar tópicamente composiciones oftálmicas se conoce bien. Se usan típicamente ingredientes poliméricos en composiciones de suspensión como coadyuvantes de estabilidad física, que ayudan a mantener suspendidos o fácilmente redispersables a los ingredientes insolubles. En composiciones de solución, los ingredientes poliméricos se usan típicamente para incrementar la viscosidad de la composición.

Se han usado muchos polímeros en composiciones oftálmicas tópicamente administrables. Entre estos están incluidos polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa. Están incluidos también polímeros sintéticos, tales como polímeros de carboxivinilo y de alcohol polivinílico. Aún otros incluyen polisacáridos tales como goma xantana, goma guar y dextrano.

Se han usado también combinaciones de polímeros en composiciones oftálmicas. Ciertas combinaciones de polímeros se conocen por proporcionar efectos sinérgicos en viscosidad y en algunos casos incluso una transición de fase de un líquido a un gel. Por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N.º: 4.136.173 divulga composiciones oftálmicas que contienen una combinación de goma xantana y goma garrofín.

El documento WO 2004/112836 divulga composiciones oftálmicas que comprenden combinaciones sinérgicas de dos polímeros, el documento US 2004/0253202 combinaciones sinérgicas de tres polímeros.

Unenfoque para lograr una viscosidad objetivo en una composición oftálmica administrable tópicamente debe implicar añadir simplemente una cantidad suficiente de un ingrediente polimérico. A menudo, sin embargo, es deseable minimizar la cantidad total de aditivos poliméricos en composiciones oftálmicas tópicamente administrables. Un sistema polimérico mezclado que contiene más de un polímero puede potenciar significativamente la viscosidad y la propiedad de lubricación de una composición minimizando mientras la concentración de polímeros total y el coste de materiales.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a composiciones poliméricas que contienen tres componentes poliméricos. Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición acuosa adecuada para administración oftálmica que comprende tres ingredientes poliméricos que tienen un efecto sinérgico sobre la viscosidad de la composición que es mayor del 150 % de la simple suma de las viscosidades de las tres soluciones poliméricas simples respectivas y que se determina usando un viscosímetro de cono/placa de Brookfield con conjunto de cono/placa de número 42 (30 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de menos de 20 cps y (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidades entre 20-50 cps y conjunto de cono/placa de número 52 (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de más de 50 cps, en la que los tres ingredientes poliméricos son a) ácido hialurónico, b) goma guar y c) hidroxipropilmetilcelulosa o un polímero carboxivinílico, a condición de que si la composición comprende un polímero carboxivinílico, entonces la composición no contiene cloruro sódico o ácido bórico, en la que los tres ingredientes poliméricos están presentes en una proporción de 1:1:1 a 3:3:3 y la concentración total de los tres ingredientes poliméricos varía desde el 0, 1-1 %

(p/v) . Las composiciones son útiles como productos de lagrimas artificiales, pero también sirven como vehículos para administrar fármacos oftálmicos.

La presente invención se basa en el hallazgo de que las combinaciones específicas de tres polímeros tienen un efecto sinérgico en la viscosidad.

Breve descripción de los dibujos 45 La figura 1 muestra el efecto sinérgico sobre la viscosidad de una combinación de hialuronato de sodio, goma guar y carbopol.

La figura 2 muestra el efecto sinérgico sobre la viscosidad de una combinación de hialuronato de sodio, goma guar e hidroxipropilmetilcelulosa.

La figura 3 muestra el efecto de la concentración de polímeros totales sobre la viscosidad para combinaciones de 50 hialuronato de sodio y goma guar con carbopol o hidroxipropilmetilcelulosa.

Descripción detallada de la invención A menos que se indique en contra, todas las concentraciones de ingredientes se enumeran según una base porcentual de peso/volumen (% de p/v) .

Las composiciones oftálmicas de la presente invención son composiciones acuosas que incluyen una combinación de 5 tres ingredientes poliméricos: ácido hialurónico ("HA") , goma guar ("guar") y bien hidroxipropilmetilcelulosa ("HP-MC")

o bien un polímero carboxivinílico ("carbómero") . Todos estos tipos de polímeros se conocen y se han usado en composiciones oftálmicas. Todos estos tipos de polímeros están también disponibles comercialmente.

El ácido hialurónico está comercialmente disponible a partir de una diversidad de fuentes, incluyendo Genzyme y Hyaluron Inc. El ácido hialurónico está disponible en muchos grados, con pesos moleculares que varían desde 100.000 hasta más de 3 millones de dalton. Como se usa en el presente documento, el ácido hialurónico comprende la forma de sal sódica del ácido hialurónico, conocida como hialuronato de sodio, que también está comercialmente disponible.

Guar incluye goma guar y derivados de goma guar, tales como los derivados de hidroxipropilo de goma guar o de cloruro de hidroxipropiltrimonio de goma guar. Guar y sus derivados se describen en la patente de los EE.UU. N.º: 15 6.316.506, los contenidos completos de la cual se incorporan por referencia. Para propósitos de la presente solicitud, guar incluye goma guar no sustituida y sus derivados sustituidos. Goma guar y muchos de sus derivados están disponibles comercialmente a partir de Rhone-Poulenc (Cranbur y , Nueva Jersey) , Hercules, Inc. (Wilmington, Delaware) y TIC Gum, Inc. (Belcamp, Mar y land) . Un derivado preferido para usar en las composiciones de la presente invención es hidroxipropilo de guar ("HP-Guar") . La concentración de guar en las composiciones de la presente invención varía generalmente desde 0, 01-0, 2 % y será preferentemente el 0, 1 %.

HPMC está comercialmente disponible de la Dow Chemical Company con la marca comercial Methocel®. HPMC está disponible en una diversidad de calidades. Lo más preferido para usar en las composiciones de la presente invención es Methocel E4M, (HPMC 2910) , que tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 86.000 dalton. La concentración de HPMC en las composiciones de la presente invención varía generalmente desde 0, 05-0, 5

% y será preferentemente el 0, 3 %.

Los polímeros carboxivinílicos adecuados para usar en la presente invención se conocen también como "carbómeros"

o carboxi-polimetileno. Están comercialmente disponibles a partir de fuentes tales como Noveon, Inc. (Cleveland, Ohío) , que los distribuye con el nombre comercial Carbopol®. Los polímeros de carbopol son polímeros reticulados, basados en ácido acrílico. Están reticulados con alilsacarosa o con alilpentaeritritol. Los copolímeros de carbopol son polímeros de ácido acrílico, modificados por acrilatos de alquilo C10-30 y reticulados con arilpentaeritritol. Un carbómero preferido para usar en las composiciones de la presente invención es un polímero de ácido acrílico reticulado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición acuosa adecuada para administración oftálmica que comprende tres ingredientes poliméricos que tienen un efecto sinérgico sobre la viscosidad de la composición que es mayor del 150 % de la simple suma de las viscosidades de las tres soluciones poliméricas simples respectivas y que se determina usando un viscosímetro de 5 cono/placa de Brookfield con conjunto de cono/placa de número 42 (30 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de menos de 20 cps y (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidades entr.

2. 50 cps y conjunto de cono/placa de número 52 (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de más de 50 cps, en la que los tres ingredientes poliméricos son a) ácido hialurónico, b) goma guar y c) hidroxipropilmetilcelulosa o un polímero carboxivinílico, a condición de que si la composición comprende un polímero carboxivinílico, entonces la composición no contiene cloruro sódico ni ácido bórico, en la que los tres ingredientes poliméricos están presentes en una proporción de 1:1:1 a 3:3:3 y la concentración total de los tres ingredientes poliméricos varía desde el 0, 1-1 % (p/v) .

2. La composición de la reivindicación 1 en la que el ingrediente de ácido hialurónico es hialuronato de sodio y el ingrediente de goma guar es hidroxipropil-guar.

3. La composición de la reivindicación 1 en la que la composición comprende un polímero carboxivinílico y el 15 polímero carboxivinílico es un polímero de ácido acrílico reticulado con alilsacarosa o alilpentaeritritol.

4. La composición de la reivindicación 1 en la que la concentración total de los tres ingredientes poliméricos varía desde el 0, 3-0, 9 % (p/v) , preferentemente desde el 0, 3-0, 7 % (p/v) .

5. La composición de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un ingrediente seleccionado del grupo que

consiste en agentes tamponantes farmacéuticamente aceptables; conservantes, tensioactivos; agentes solubilizantes; 20 emolientes, agentes de ajuste del pH; y lubricantes.

6. La composición de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un fármaco oftálmico, preferentemente un fármaco oftálmico que está seleccionado del grupo que consiste en agentes anti-glaucoma; agentes antiangiogénesis, agentes antiinfectivos; agentes antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos; factores del crecimiento; agentes inmunosupresores y agentes antialérgicos.

7. La composición de la reivindicación 1 para su uso como una lágrima artificial en la que la composición comprende a) ácido hialurónico; b) hidroxipropilguar; c) hidroxipropilmetilcelulosa o un polímero carboxivinílico; y d) manitol, en la que la composición tiene un pH de 6-8 y una osmolalidad en el intervalo d.

22. 340 mOsm/kg.

8. Uso de tres ingredientes poliméricos para la fabricación de una composición oftálmica tópica para aliviar los síntomas de ojo seco en la que tres ingredientes poliméricos tienen un efecto sinérgico sobre la viscosidad de la 30 composición que es mayor del 150 % de la simple suma de las viscosidades de las tres soluciones poliméricas simples respectivas y que se determina usando un viscosímetro de cono/placa de Brookfield con conjunto de cono/placa de número 42 (30 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de menos de 20 cps y (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidades entr.

2. 50 cps y conjunto de cono/placa de número 52 (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de más de 50 cps y en el que los tres ingredientes poliméricos son a) ácido hialurónico, b) goma guar y c)

hidroxipropilmetilcelulosa o un polímero carboxivinílico, a condición de que si la composición comprende un polímero carboxivinílico, entonces la composición no contiene cloruro sódico ni ácido bórico, en el que los tres ingredientes poliméricos están presentes en una proporción de 1:1:1 a 3:3:3 y la concentración total de los tres ingredientes poliméricos varía desde el 0, 1-1 % (p/v) .

9. El uso de la reivindicación 8 en la que el ingrediente de ácido hialurónico es hialuronato de sodio y el ingrediente 40 de goma guar es hidroxipropil-guar.

10. El uso de la reivindicación 8 en el que la composición comprende un polímero carboxivinílico y el polímero carboxivinílico es un polímero de ácido acrílico reticulado con alilsacarosa o alilpentaeritritol.

11. El uso de la reivindicación 8 en el que la concentración total de los tres ingredientes poliméricos varía del 0, 3-0, 9 % (p/v) .

12. El uso de la reivindicación 8 en el que la composición comprende ácido hialurónico; hidroxipropil-guar; bien hidroxipropilmetilcelulosa o bien un polímero de carboxivinilo; y manitol, en el que la composición tiene un pH de 6-8 y una osmolalidad en el intervalo d.

23. 300 mOsm/kg.

13. Uso de un fármaco oftálmico y de un vehículo para la fabricación de una composición oftálmica para tratar una enfermedad o afección del ojo en la que el vehículo comprende tres ingredientes poliméricos que tienen un efecto 50 sinérgico sobre la viscosidad de la composición que es mayor del 150 % de la simple suma de las viscosidades de las tres soluciones poliméricas simples respectivas y que se determina usando un viscosímetro de cono/placa de Brookfield con conjunto de cono/placa de número 42 (30 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de menos de 20 cps y (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidades entr.

2. 50 cps y conjunto de cono/placa de número 52 (6 rpm, a 25 °C) para muestras con viscosidad de más de 50 cps y en el que los tres ingredientes poliméricos son a) ácido 55 hialurónico, b) goma guar y c) hidroxipropilmetilcelulosa o un polímero carboxivinílico, a condición de que si la composición comprende un polímero carboxivinílico, entonces la composición no contiene cloruro sódico ni ácido bórico, en el que los tres ingredientes poliméricos están presentes en una proporción de 1:1:1 a 3:3:3 y la concentración total de los tres ingredientes poliméricos varía desde el 0, 1-1 % (p/v) .

14. El uso de la reivindicación 13 en el que la composición está adaptada para administración tópica al ojo.

15. El uso de la reivindicación 13 en el que la composición es una inyección, preferentemente una inyección intravítrea, inyección subconjuntival, inyección sub-tenon, inyección retrobulbar, inyección supracoroidal, o inyección periocular.

Figura 1. Sinergia de viscosidad de hialuronato de sodio (SH) , HPMC y HP-Guar

Polímero/Combinación de polímeros Figura 2. Sinergia de viscosidad de hialuronato de sodio (SH) , Carbopol 974P y HP-Guar

Polímero y Combinación de polímeros Figura 3. Viscosidad como una función de concentración polimérica total

Concentración polimérica total (%)