Composiciones de monómeros eficaces como dispositivos de cierre de heridas.

UNA COMPOSICION MONOMERICA BIOCOMPATIBLE INCLUYE: (A) AL MENOS UN MONOMERO,

QUE FORMA UN POLIMERO MEDICAMENTE ACEPTABLE; (B) AL MENOS UN AGENTE PLASTIFICANTE PRESENTE EN LA COMPOSICION, EN UNA CANTIDAD DEL 0,5 AL 15% EN PESO APROXIMADAMENTE DE LA COMPOSICION, Y (C) AL MENOS UN AGENTE ACIDO ESTABILIZANTE CON UNA CONSTANTE DE IONIZACION, PK A DE ALREDEDOR DE 1 A 7. LA COMPOSICION PUEDE APLICARSE A UNA SERIE DE MATERIALES Y ES PARTICULARMENTE ADECUADA COMO ADHESIVO TISULAR IN VIVO. UN PROCEDIMIENTO PARA UNIR IN VIVO DOS SUPERFICIES, POR EJEMPLO, TEJIDOS CORPORALES, INCLUYE: (A) SOSTENER UNIDOS LOS BORDES DEL TEJIDO DAÑADO, FORMANDO SUPERFICIES TISULARES A TOPE; (B) APLICAR A LAS SUPERFICIES TISULARES A TOPE UNA CANTIDAD EN EXCESO DE UNA COMPOSICION QUE CONTENGA: 1) AL MENOS UN MONOMERO, QUE FORME UN POLIMERO BIODEGRADABLE MEDICAMENTE ACEPTABLE, 2) AL MENOS UN AGENTE PLASTIFICANTE, Y 3) AL MENOS UN AGENTE ACIDO ESTABILIZANTE, Y (C) MANTENER LAS SUPERFICIES EN CONTACTO HASTA QUE SE POLIMERIZA LACOMPOSICION, FORMANDO UNA PELICULA GRUESA DE COMPOSICION POLIMERIZADA QUE CUBRE LAS SUPERFICIES TISULARES A TOPE.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1997/003154.

Solicitante: ETHICON, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 22 SOMERVILLE, NJ 08876-0151 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CLARK, JEFFREY, G., LEUNG, JEFFREY, C..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61F13/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61F FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS; DISPOSITIVOS QUE MANTIENEN LA LUZ O QUE EVITAN EL COLAPSO DE ESTRUCTURAS TUBULARES, p. ej. STENTS; DISPOSITIVOS DE ORTOPEDIA, CURA O PARA LA CONTRACEPCION; FOMENTACION; TRATAMIENTO O PROTECCION DE OJOS Y OIDOS; VENDAJES, APOSITOS O COMPRESAS ABSORBENTES; BOTIQUINES DE PRIMEROS AUXILIOS (prótesis dentales A61C). › Vendas o apósitos (suspensorios A61F 5/40; apósitos radiactivos A61M 36/14 ); Compresas absorbentes (aspectos químicos de las vendas, apósitos o compresas absorbentes* A61L 15/00, A61L 26/00).
  • C08F20/00 QUIMICA; METALURGIA.C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08F COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES QUE IMPLICAN UNICAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (producción de mezclas de hidrocarburos líquidos a partir de hidrocarburos de número reducido de átomos de carbono, p. ej. por oligomerización, C10G 50/00; Procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto químico dado o de una composición dada, o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P; polimerización por injerto de monómeros, que contienen uniones insaturadas carbono-carbono, sobre fibras, hilos, hilados, tejidos o artículos fibrosos hechos de estas materias D06M 14/00). › Homopolímeros o copolímeros de compuestos que tienen uno o más radicales alifáticos insaturados, teniendo cada uno solamente un enlace doble carbono-carbono, y estando solamente uno terminado por un radical carboxilo o una sal, anhídrido, éster, amida, imida o nitrilo del mismo.
  • C08F22/00 C08F […] › Homopolímeros o copolímeros de compuestos que tienen uno o más radicales alifáticos insaturados teniendo cada uno solamente un enlace doble carbono-carbono, y estando al menos uno terminado por un radical carboxilo y conteniendo al menos otro radical carboxilo en la molécula; Sus sales, anhídridos, ésteres, amidas, imidas o nitrilos.
  • C09J4/00 C […] › C09 COLORANTES; PINTURAS; PULIMENTOS; RESINAS NATURALES; ADHESIVOS; COMPOSICIONES NO PREVISTAS EN OTRO LUGAR; APLICACIONES DE LOS MATERIALES NO PREVISTAS EN OTRO LUGAR.C09J ADHESIVOS; ASPECTOS NO MECANICOS DE LOS PROCEDIMIENTOS DE PEGADO EN GENERAL; PROCEDIMIENTOS DE PEGADO NO PREVISTOS EN OTRO LUGAR; EMPLEO DE MATERIALES COMO ADHESIVOS (preparación de cola o gelatina C09H). › Adhesivos a base de compuestos orgánicos no macromoleculares con al menos un enlace insaturado carbono-carbono polimerizable.

PDF original: ES-2294794_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones de monómeros eficaces como dispositivos de cierre de heridas Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones de monómeros y de polímeros útiles para formar adhesivos y selladores biomédicos, y a procedimientos para su aplicación. Más en particular, la presente invención se refiere a composiciones de monómeros y de polímeros para el cierre de heridas y a su uso para aplicaciones médicas, quirúrgicas y otras aplicaciones in vivo.

Antecedentes Los productos de uso primario para el cierre de heridas son las suturas y las grapas. Se reconoce que las suturas proporcionan el soporte adecuado para la herida. Sin embargo, las suturas producen traumatismo adicional en el sitio de la herida (debido a la necesidad de que la aguja y la sutura pasen por el tejido y a la necesidad de anestesiar la zona de la herida mediante aplicación con aguja) , y se requiere tiempo para ponerlas, y a nivel de la piel, pueden producir marcas de cierre de la herida poco atractivas. Se han desarrollado grapas quirúrgicas para acelerar la aposición de la herida y proporcionar mejores resultados cosméticos. Sin embargo, las grapas quirúrgicas también imponen traumatismo adicional a la herida y requieren el uso de dispositivos secundarios y, a menudo, caros para colocar y aplicar las grapas. Tanto las sutura como las grapas son especialmente problemáticas en casos pediátricos en los que el paciente puede tener una respuesta de mucho miedo y rechazo a cooperar para su colocación, y en los casos geriátricos, en los que la piel es débil y propensa a rasgarse.

Alternativamente, se han propuesto adhesivos como dispositivos de cierre de heridas. Un grupo de dichos adhesivos son las formas monómeras de alfa-cianoacrilatos.

Se hace referencia, por ejemplo, a las patentes de EE.UU. nº 5.328.687 de Leung y col.; 3.527.841 de Wicker y col.; 3.722.599 de Robertson y col.; 3.995.641 de Kronenthal y col.; y 3.940.362 de Overhults, que divulgan alfacianoacrilatos que son útiles como adhesivos quirúrgicos.

La patente de EE.UU. n0 5.328.687 de Leung y col. divulga polímeros biocompatibles basados en alfacianoacrilatos, con agentes estabilizantes y agente plastificante.

Normalmente, el adhesivo quirúrgico de alfa-cianoacrilato se aplica a una o ambas superficies de las heridas o incisiones, incluyendo las partes internas de la herida, eliminándose rápidamente cualquier exceso de adhesivo de las superficies que se unen. Posteriormente, los bordes de la herida se mantienen juntos hasta que se adhieren. Véase la patente de EE.UU. nº 3.559.652 de Coover, Jr. y col. Se pueden aplicar dos recubrimientos de adhesivo a las superficies de la herida. Sin embargo, este procedimiento de aplicación produce niveles significativos de histotoxicidad debido al adhesivo quirúrgico que queda atrapado en el sitio de la herida.

Un procedimiento adicional de aplicación del adhesivo quirúrgico de cianoacrilato a heridas e incisiones implica la formación de un puente sobre el sitio de la herida. Como se describe en la patente de EE.UU. nº 3.667.472 de Halperm, los tejidos de la incisión se mantienen juntos y en una relación fija hasta que se ha aplicado un adhesivo de cianoacrilato sobre la incisión y se ha dejado el tiempo suficiente para desarrollar una unión. Se elimina el exceso de adhesivo de la incisión. Sin embargo, la composición usada en este procedimiento tiene una resistencia y flexibilidad de la película inadecuadas con histotoxicidad alta en los sitios de las heridas.

Estos procedimientos convencionales de aplicación de adhesivo de tejidos en general no especifican un procedimiento particular que sea preferible, ni se menciona el poner más que cantidades mínimas de pegamento sobre la herida. Las técnicas de aplicación convencionales se esfuerzan por reducir la aplicación de cantidades excesivas del adhesivo de tejidos en la herida debido a la histotoxicidad.

Un adhesivo de tejidos tópico disponible en el comercio es Histoacr y l! disponible en B. Braun Melsungen AG de Alemania. El fabricante recomienda el uso de este adhesivo sólo para el cierre de heridas de la piel de poca importancia y no para uso interno. Además, el fabricante recomienda que el adhesivo se use con moderación o en finas películas porque las películas gruesas no aumentan la resistencia de la película y pueden conducir a necrosis del tejido de alrededor del mismo debido a la reacción termogénica. Además, las películas que se forman a partir de este adhesivo son frágiles, y permiten la dehiscencia grave de las heridas.

Se han añadido plastificantes a las composiciones de adhesivos quirúrgicos de cianoacrilato. Véase por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 3.759.264 de Coover, Jr. y col., 3.667.472 de Halpern, 3.559.652 de Banitt. Sin embargo, la incorporación de plastificantes en dichas composiciones ha conducido a una menor resistencia de la película del material polimerizado. Por consiguiente, dichas composiciones se han usado sólo en el sitio de la herida y no sobre el sitio de la herida como un puente.

Se han usado otros aditivos en los adhesivos quirúrgicos de cianoacrilato con el propósito de modificar la velocidad de curado y la vida en estantería de los adhesivos. Por ejemplo, inhibidores de la polimerización de cianoacrilato o estabilizantes que incluyen ácidos de Lewis, tales como dióxido de azufre, óxido nítrico, trifluoruro de boro y otras sustancias ácidas, incluyendo éter monometílico de la hidroquinona, hidroquinona, nitrohidroquinona, éter monometílico de catecol e hidroquinona. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº

3.559.652 de Banitt, cuyo objeto de la solicitud se incorpora en el presente documento por referencia. Estas composiciones contienen cantidades significativas de impurezas, y por lo tanto requieren cantidades sustanciales de estabilizante para inhibir la polimerización prematura del monómero.

Otros adhesivos incluyen tanto plastificantes como agentes estabilizantes. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº

5.480.935 de Greff y col. describe un adhesivo de tejidos que tiene un plastificante y un inhibidor de polimerización. Sin embargo, los plastificantes descritos en la misma (es decir, ftalatos de alquilo) son muy tóxicos y no son adecuados para su uso en adhesivos médicos biocompatibles.

Sumario de la invención La presente invención se basa en el descubrimiento de que el uso de un aplicador como se define en la reivindicación 1, proporciona una composición de adhesivo quirúrgico que, después de aplicar a heridas o incisiones, polimeriza formando una unión fuerte y flexible en el sitio de la herida o incisión.

Se ha descrito en el presente documento un procedimiento para aplicar esta composición de adhesivo quirúrgico en una estructura de puente que proporciona una resistencia de la unión inesperadamente mejor frente a la técnicas de aplicación convencionales de la composición polimerizada en el sitio de la herida o la incisión, que aumenta la eficacia de dichos monómeros y polímeros en aplicaciones in vivo.

El adhesivo quirúrgico forma una unión fuerte y flexible sobre las heridas e incisiones. Además, el procedimiento de aplicación de un adhesivo quirúrgico en una herida o incisión proporciona una unión biocompatible fuerte y flexible.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes La presente invención proporciona un aplicador como se define en la reivindicación 1.

En el uso del aplicador los bordes de una herida o incisión se mantienen juntos y se puede aplicar una cantidad en exceso de la composición de adhesivo quirúrgico descrita antes desde el aplicador a los bordes de la herida enfrentados pinzados o contiguos, preferiblemente usando más de un toque de aplicación. Este procedimiento forma un puente sobre los bordes de la herida enfrentados contiguos, que es flexible y tiene una alta resistencia a la tracción. La cantidad en exceso de adhesivo puesto en los bordes de la herida enfrentados y contiguos forma una película gruesa sobre la misma y aumenta inesperadamente la resistencia de la película.

Se describe en el presente documento un procedimiento para formar una película biocompatible a través de superficies de tejido contiguas, que comprende: (a) sujetar conjuntamente al menos dos superficies de tejido para formar superficies de tejidos contiguas, (b) aplicar a través de dichas superficies de tejidos contiguas una composición de adhesivo de monómero biocompatible, y (c) dejar que dicha composición polimerice y forme una película biocompatible sobre dichas superficies de tejidos contiguas, con una resistencia de la película in vivo de al menos 9, 33 kPa de presión de vacío necesaria para inducir la dehiscencia de la herida, en general... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un aplicador que comprende un envase aplicador y una punta aplicadora, en el que el envase aplicador tiene una composición de monómero biocompatible, que comprende:

A. al menos un monómero que forma un polímero de cierre de heridas aceptable en medicina, que es un cianoacrilato de 2-octilo, cianoacrilato de dodecilo, cianoacrilato de 2-etilhexilo, cianoacrilato de butilo, cianoacrilato de 3-metoxibutilo, cianoacrilato de 2-butoxietilo, cianoacrilato de 2-isopropoxietilo o cianoacrilato de 1-metoxi-2-propilo;

B. al menos un agente plastificante presente en la composición en una cantidad de 0, 5% en peso a 16% en peso de la composición; y

C. al menos un agente estabilizante ácido que tiene una constante de ionización pKa de 0 a 7; y

la punta aplicadora comprende:

D. un iniciador para dicha composición de monómero seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, imidazol, arginina, povidina, fosfinas, fosfito de trietilo, sales de fosfonio, galato de metilo, bisulfito de sodio, sulfato de calcio, silicato de sodio, tiourea, polisulfuros, monensina, nonactina, calixarenos, epóxidos políméricos, carbonatos cíclicos o acÍclicos, naftenato de cobalto, acetilacetonato de manganeso y catalizadores de transferencia de fase.

2. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho al menos un agente plastificante está presente en una cantidad de 3% en peso a 9% en peso de dicha composición.

3. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho al menos un agente plastificante está presente 20 en una cantidad de 4% en peso a 7% en peso de dicha composición.

4. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho al menos un agente estabilizante ácido tiene un pKa de 1 a 7.

5. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho al menos un agente plastificante está presente

en una cantidad en el intervalo de 3% en peso a 9% en peso de dicha composición y dicho al menos un agente 25 estabilizante ácido tiene un pKa de 1 a 6.

6. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho al menos un agente plastificante está presente en una cantidad de 5% en peso a 7% en peso de dicha composición y dicho al menos un agente estabilizante ácido tiene un pKa de 2 a 5, 5.

7. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente plastificante está seleccionado del grupo 30 que consiste en acetil-citrato de tributilo, citrato de tributilo y mezclas de los mismos.

8. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho estabilizante ácido es ácido acético.

9. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha composición comprende al menos dos monómeros diferentes.

10. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente plastificante está seleccionado del

grupo que consiste en acetil-citrato de tributilo, sebacato de dimetilo, fosfato de trietilo, fosfato de tri (2etilhexilo) , fosfato de tri (p-cresilo) , triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, sebacato de dietilo, adipato de dioctilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, ácido láurico, trimelitato de trioctilo, glutarato de dioctilo y citrato de tributilo.

11. El aplicador de la reivindicación 1 en el que la composición de monómero biocompatible comprende además 40 un depurador de formaldehído.

12. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1 que es una jeringuilla, una pipeta o un cuentagotas ocular.


 

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