Composiciones y métodos para el tratamiento sistémico de la artritis.

Un agente capaz de reducir o de bloquear la biodisponibilidad de un receptor de interleucina-1 β

para su uso en un método para tratar a un paciente pediátrico con artritis idiopática juvenil de aparición sistémica que comprende administrar al paciente pediátrico una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del agente; en el que el agente es un anticuerpo que neutraliza la IL-1β, un anticuerpo que bloquea el receptor de IL-1β o un péptido antagonista del receptor de IL-1.

Composiciones y métodos para el tratamiento sistémico de la artritis Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de artritis idiopática juvenil de aparición sistémica (AIJAS).

Antecedentes de la invención

La evolución y el pronóstico de la AIJAS son heterogéneos, ya que el cincuenta por ciento de los pacientes tiene una evolución monofásica con resolución de los síntomas, mientras que el cincuenta por ciento restante desarrolla una evolución recidivante y remitente crónica y una forma muy grave de artritis crónica pollartlcular. Los pacientes con AIJAS también muestran un riesgo aumentado de desarrollar el síndrome hemofagocítlco, una complicación posiblemente letal (Cassidy, JT y Ross, E. 21. Textbook of Pediatrlc Rheumatology, 4a Edición, Books on Demand Publishers, Visby, Suecia; p. 218-321).

Los niños con AIJAS presentan síntomas sistémicos graves (fiebre y erupción) que normalmente preceden al desarrollo de la artritis durante semanas a años. La fiebre alta en picos, que es la característica de esta enfermedad, normalmente sigue un patrón cotidiano con 1-2 picos/día. Los pacientes parecen estar característicamente bien cuando no hay fiebre, pero enferman bastante con los picos. En muchos pacientes, la fiebre viene acompañada de una erupción de color rosa salmón que se vuelve más aparente con la fiebre. Adicionalmente, los niños con AIJAS pueden tener hepatoesplenomegalla, linfadenopatía, pericarditis y otras manifestaciones de serositis. Estas manifestaciones slstémicas pueden durar desde semanas a meses y a la larga tienden a desvanecerse para dar lugar al desarrollo de la artritis crónica. Aproximadamente el 5 % de los pacientes presentarán implicación oligoarticular y con el tiempo se recuperarán. La otra mitad evolucionará hacia un patrón poliarticular, cuyo pronóstico se correlaciona con el número de articulaciones implicadas a los seis meses de la evolución de la enfermedad. Hasta el 48 % de los niños con AIJAS tendrán artritis activa diez años después de producirse el diagnóstico (Cassidy, JT y Ross, E. 21. Textbook of Pediatric Rheumatology, 4a Edición, Books on Demand Publishers, Visby, Suecia; p. 218-321; y LomaterC, etal., 2. J Rheumatol 27:491-496).

No se dispone de ensayos específicos para establecer el diagnóstico de la AIJAS, ni hay indicadores de pronóstico conocidos para determinar su evolución clínica. La fiebre, la anemia, la leucocitosis y la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE) elevada son las características iniciales principales de la enfermedad, a veces durando varios meses antes de que pueda establecerse el diagnóstico. Como estos síntomas no son específicos y pueden imitar infecciones, neoplasias malignas y otras enfermedades, los pacientes se someten a una serie de ensayos de diagnóstico muy costosos y a hospitalizaciones prolongadas.

Una de las complicaciones más graves en los pacientes con AIJAS es el desarrollo del síndrome hemofagocítico, también conocido como síndrome de activación de macrófagos (SAM) (Cassidy, JT y Ross, E. 2.1. Textbook of- Pediatric Rheumatology, 4a Edición, Books on Demand Publishers, Visby, Suecia; p. 218-321). El síndrome hemofagocítico, que puede ocurrir también en el contexto de enfermedades infecciosas y neoplásicas, está asociado con morbilidad grave y/o muerte. Su etiología, especialmente en el contexto de la AIJAS, es desconocida. Los casos familiares del SAM ocurren como resultado de la destrucción vírica defectuosa debida a mutaciones en genes como perforina (implicada en la liberación de granzimas por linfocitos T citotóxicos/linfocitos citolíticos naturales contra células diana) o Rab27 (implicado en el control de la desgranulación vesicular de las granzimas).

En los pacientes con AIJAS, se ha descrito expresión anómala de IL-6, especialmente en la sangre antes de los picos febriles, y los niveles de IL-6 se correlacionan con la actividad sistémica de la enfermedad, con el desarrollo de artritis, y con el aumento en los reactantes de fase aguda (Yokata, S. 23. "Interleukin 6 as a therapeutic target in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis", Curr Opin Rheumatol 15:581-586). La desregulación de la IL-6 también se ha propuesto para mediar el retraso del crecimiento lineal, la trombocitosis y la anemia observados en pacientes con AIJAS (de Benedetti F, et al., 1991). Arthritis Rheum 34:1158-1163; Mangge H, et al. 1999. J Interferon Cytokine Res 19:15-11; Ozen S, et al., 1997. Clin Rheumatol 16:173-178; de Benedetti F, et al., 1999. JRheumatol 26:425-431; Muller K, et al. 1998. Br J Rheumatol 37:562-569; Shahin A, et al., 22. Rheumatol Int 22:84-88; de Benedetti F, et al, 1992. Clin Exp Rheumatol 1:493-498; y Muzaffer M, et al., 22. J Rheumatol 29:171-178).

El documento US 21/53764 A1, publicado el 2 de diciembre de 21, se refiere a métodos para tratar trastornos médicos caracterizados por niveles elevados o expresión anómala de IL-1 administrando un antagonista de IL-1, tal como el receptor de IL-1 de tipo II soluble.

El documento US 5.766.585 publicado el 16 de junio de 1998 se refiere al tratamiento génico sistémico de enfermedades del tejido conectivo administrando una secuencia de ácido nucleico que codifica IRAP (IL-1 ra) o un receptor soluble de IL-1.

llowite et al, 23, Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 62, supl. 1, página 87, Annual European Congress of Rheumatology, describen un ensayo clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de Anakinra en pacientes con artritis reumatoide juvenil (ARJ). Se requería que los sujetos tuviesen ARJ con evolución poliarticular activa.

La base de datos EMBASE con número de registro EMB-23146647, Boykinov, Pediatrya 23, vol. 43, N° 1, páginas 53-55 + 6, se relaciona con IL-1, IL-18, IL-15, con sus receptores y trasplantes autólogos de células madre en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias sistémicas, tales como la artritis idiopática juvenil (AIJ).

Sumario de la invención

Por lo tanto, la AIJAS sigue siendo una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida para la que no se ha determinado un tratamiento específico. A pesar de intensos estudios, el tratamiento multi-farmacológico de los pacientes con AIJAS es similar al de la oligoartritis y la poliartritis, que depende de la fase (fase sistémica frente a fase artrítica) de la enfermedad y de la extensión de la implicación. Mientras que una minoría de pacientes prospera con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), la mayoría de los niños requiere el uso de esferoides orales y/o parenterales así como metotrexato para controlar los síntomas. Se ha usado la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) en casos recalcitrantes. Más recientemente, se está añadiendo la terapia anti-TNF (por ejemplo, etanercept e infliximab) a estos regímenes. Sin embargo, hay algunas limitaciones y riesgos asociados con estos fármacos. Por ejemplo, el tratamiento prolongado de estos pacientes con fármacos inmunosupresores, tales como metotrexato y esferoides, se ha asociado según los informes con una capacidad deteriorada de los pacientes para eliminar infecciones víricas. El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa viene acompañado por los riesgos asociados a las transfusiones de productos derivados de la sangre. Los presentes inventores han descubierto que los pacientes con AIJAS no responden tan bien y requieren dosis más elevadas de agentes anti-TNF para controlar los síntomas en comparación con cualquier otro tipo de AIJ. Por lo tanto, hay una continua necesidad de identificar tratamientos farmacológicos eficaces para la enfermedad de la AIJAS.

El bloqueo de la IL-1 se ha descrito como un agente eficaz para tratar pacientes con artritis inflamatoria asociada a enfermedades autoinmunitarias. Previamente se han realizado estudios clínicos en adultos con artritis reumatoide y en niños con distintas formas de artritis juvenil. Anakinra (Kineret®, fabricado por Amgen), el antagonista del receptor de IL-1 recombinante humano tiene la capacidad de bloquear la interacción de la IL-1 con su receptor, bloqueando de esta manera la respuesta celular de la IL-1. Se ha llevado a cabo un ensayo clínico usando Anakinra en pacientes con artritis reumatoide grave. A 15 mg al día, se observó una velocidad de respuesta del 43 % basándose en el índice del Colegio Americano de Reumatología en comparación con el 27 % en el grupo tratado con placebo. Sin embargo, nunca se han realizado estudios clínicos usando antagonistas de IL-1, en niños o adultos con Artritis de Aparición Sistémica durante la fase sistémica de la enfermedad, como se define por la presencia de fiebre y/o erupción con o sin artritis. Además, se ha informado que la IL-1... [Seguir leyendo]

1. Un agente capaz de reducir o de bloquear la biodlsponibilidad de un receptor de ¡nterleucina-1 p, para su uso en un método para tratar a un paciente pediátrico con artritis idiopática juvenil de aparición sistémica que comprende administrar al paciente pediátrico una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del agente; en el que el agente es un anticuerpo que neutraliza la IL-ip, un anticuerpo que bloquea el receptor de IL-ip o un péptido antagonista del receptor de IL-1.

2. El agente para el uso de la reivindicación 1, en el que el agente comprende un péptido antagonista del receptor de ¡nterleucina-1.

3. El agente para el uso de la reivindicación 1, en el que el agente comprende un anticuerpo que bloquea un receptor de IL-ip.

4. El agente para el uso de la reivindicación 1, en el que el agente comprende un anticuerpo que neutraliza la IL-1(3.

5. El agente para el uso de la reivindicación 2, en el que el agente comprende una forma recombinante de un péptido antagonista del receptor de IL-1 de origen natural proporcionado a entre aproximadamente 1 a 25 mg al día.

6. Un método para controlar una respuesta terapéutica de la AIJAS que comprende las etapas de controlar la fiebre, la erupción, la artritis, el recuento leucocitario y la velocidad de sedimentación leucocitaria después del tratamiento usando el método como se define en la reivindicación 1.

7. El uso de un agente capaz de reducir o bloquear la biodisponibilidad de un receptor de interleucina-ip para la preparación de un medicamento para tratar a un paciente pediátrico que padece artritis idiopática juvenil de aparición sistémica; en el que el agente es un anticuerpo que neutraliza la IL-1j5, un anticuerpo que bloquea a un receptor de IL-1 p o un péptido antagonista del receptor de IL-1.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el agente comprende un péptido antagonista del receptor de interleucina-1.

9. El uso de la reivindicación 7, en el que el agente comprende un anticuerpo que bloquea un receptor de IA1 (3.

1. El uso de la reivindicación 7, en el que el agente comprende un anticuerpo que neutraliza la IL-1 (3.