Composiciones y métodos para el tratamiento de la exposición a la radiación.

Un dipéptido de muramilo reticulado en una micropartícula (micropartícula de MDP) o una composición que contiene una micropartícula de MDP y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable,

para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la exposición a la radiación o el envenenamiento por radiación en un sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación.

Composiciones y métodos para el tratamiento de la exposición a la radiación.

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a un inmunoestimulante y en particular, al uso de un inmunoestimulante en forma de una micropartícula de un dipéptido de muramilo reticulado en el tratamiento de la exposición a la radiación, el envenenamiento por radiación, y la mitigación de los efectos tóxicos de la radioterapia.

La invención se desarrolló principalmente para usar como un tratamiento para la exposición a la radiación y se describirá en lo sucesivo con referencia a esta aplicación. Sin embargo, se apreciará que la invención no se limita a este campo de uso particular.

Antecedentes de la invención Cualquier discusión del estado anterior de la técnica en toda esta memoria no se puede considerar en modo alguno como una admisión de que dicho estado anterior de la técnica es ampliamente conocido o forma parte del conocimiento general común en el área.

La exposición a la radiación puede, en algunos casos, conducir al envenenamiento por radiación, que es una forma de daño a los tejidos biológicos debido a una mayor exposición a una fuente de radiación ionizante. “Envenenamiento por radiación” se utiliza generalmente para referirse a los problemas agudos causados por una gran dosis de radiación en un período corto de tiempo, aunque esto puede ocurrir con la exposición a bajos niveles de radiación a largo plazo. Muchos de los síntomas del envenenamiento por radiación se deben a interferencia entre la radiación ionizante y la división celular.

La radiación ionizante contiene partículas u ondas altamente energéticas que pueden desprender al menos un electrón de un átomo o molécula, de esa manera ionizándolo. La capacidad ionizante es una función de la energía de las partículas individuales o las ondas y no una función de la cantidad. Una gran cantidad de partículas u ondas no causará ionización, en las situaciones más comunes, si las partículas individuales o las ondas son insuficientemente energéticas.

Los ejemplos de radiación ionizante son las partículas energéticas beta, los neutrones y las partículas alfa. Los rayos X y rayos gamma ionizarán casi cualquier molécula o átomo; la luz ultravioleta lejana ionizará muchos átomos y moléculas; la luz ultravioleta cercana y la visible son ionizantes para muy pocas moléculas; las microondas y las ondas de radio son formas de radiación no ionizante.

Los síntomas de la exposición a la radiación pueden variar, pero pueden presentarse con náuseas y vómitos; diarrea; quemaduras cutáneas (radiodermatitis) ; debilidad; fatiga; pérdida del apetito; desmayo; deshidratación; inflamación (hinchazón, enrojecimiento o sensibilidad) de los tejidos; hemorragia nasal, bucal, gingival o rectal; bajo recuento de glóbulos rojos (anemia) y pérdida de cabello. Los signos y síntomas de la exposición a la radiación dependen de cuánta radiación se ha recibido y cuáles tejidos se han expuesto. La exposición a una fuente radiactiva también se utiliza en el tratamiento del cáncer. Dicha exposición también puede causar envenenamiento por radiación crónica temporal.

En la actualidad no es posible revertir los efectos de la exposición a la radiación. Se administran anestésicos y antieméticos para contrarrestar los síntomas de la exposición junto con antibióticos para contrarrestar las infecciones secundarias debidas a la deficiencia del sistema inmunitario. También pueden ser necesarias transfusiones sanguíneas si se produce anemia.

Los fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la contaminación con radiación por un accidente industrial o una bomba sucia incluyen Radiogardasa, pentetato de calcio trisódico (Ca-DTPA) y pentetato de zinc trisódico (Zn-DTPA) . Radiogardasa, también conocido como azul de Prusia insoluble, se puede usar para tratar a personas expuestas a radiación que contenga cantidades nocivas de cesio-137 o talio. CA-DTPA y Zn-DTPA se pueden utilizar para la contaminación con formas radiactivas de plutonio, americio y curio. Los tres fármacos actúan eliminando sustancias radiactivas del cuerpo humano.

Otro fármaco que puede ser útil en casos de exposición a altas dosis de radiación es filgrastim (Neupogen) , un medicamento que se usa actualmente en personas que han recibido quimioterapia o radioterapia. Este fármaco estimula la multiplicación de glóbulos blancos y puede ayudar a reparar el daño en la médula ósea.

Romurtide, un derivado del dipéptido de muramilo, es conocido para el tratamiento del envenenamiento por radiación a través de Puri et al, Journal of Controlled release, 69, 1, 53-67; Tsubura et al, Arzneim. Forsch/Drug Res.

(II) Nr 7a; Azuma, Int J Immunopharmac, 14, 3, 487-496; Kawamori et al, Gan to kagaku r y oho. Cancer and Chemotherapy, 21, 7, 1057-1062; y Namba et al, Blood, 83, 9, 2480-2488.

La incorporación de dipéptido de muramilo soluble en liposomas o nanopartículas de poli (D, L-láctido) se conoce a través de Turanek, Int J Immunopharmac, 19, 9-10, 611-617; Youan et al, Journal of Controlled Release, 48, 2-3, 339; Morin et al, Int J Immunopharmac, 16, 5-6, 451-456 y la solicitud de patente sueca 8803621-5.

Es un objetivo de la presente invención superar o mejorar al menos algunas de las deficiencias del estado anterior de la técnica o proporcionar una alternativa útil.

Resumen de la invención La presente invención se basa en parte en la sorprendente observación de que un dipéptido de muramilo reticulado en una micropartícula (micropartícula de MDP) es capaz de inducir la síntesis de novo de citocinas inmunomoduladoras que se sabe que tienen utilidad clínica para prevenir daños hematopoyéticos o en la médula ósea, o acelerar la restauración de la médula ósea después de la exposición a la radiación, particularmente la radiación ionizante. Además, la micropartícula de MDP se puede funcionalizar con uno o más ligandos capaces de mejorar la síntesis de novo de las citocinas inmunomoduladoras, mejorando así la prevención o la reparación del daño debido a la exposición a la radiación como la radiación ionizante o de otro tipo.

Según un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de la exposición a radiación ionizante o el envenenamiento por radiación, que comprende administrar una cantidad eficaz de una micropartícula de MDP o una composición que contenga una micropartícula de MDP a un sujeto que necesita dicho tratamiento.

Concordantemente, en un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un método para acelerar la restauración de la médula ósea en un sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación, que comprende administrar una cantidad eficaz de una micropartícula de MDP o una composición que contenga una micropartícula de MDP al sujeto que necesita dicho tratamiento.

Concordantemente, en un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un método para acelerar la mielorestauración en un sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación, que comprende administrar una cantidad eficaz de una micropartícula de MDP o una composición que contenga una micropartícula de MDP al sujeto que necesita dicho tratamiento.

Concordantemente, en un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un método para estimular la liberación de citocinas en un sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación, que comprende administrar una cantidad eficaz de una micropartícula de MDP o una composición que contenga una micropartícula de MDP al sujeto que necesita dicho tratamiento.

Concordantemente, en un quinto aspecto, la presente divulgación proporciona un método para inducir trombocitosis en un sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación, que comprende administrar una cantidad eficaz de una micropartícula de MDP o una composición que contenga una micropartícula de MDP al sujeto.

La micropartícula de MDP de la presente invención es la definida en la reivindicación 1.

La micropartícula de MDP se puede combinar con al menos un ligando inmunoestimulante, unido o asociado a la micropartícula, que sea capaz de estimular la síntesis de novo de citocinas inmunomoduladoras que se sabe que previenen el daño hematopoyético o aceleran la restauración de la médula ósea luego de la exposición a la radiación ionizante. Los ligandos adecuados se pueden elegir entre los ligandos conocidos de receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos descritos, como por ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Un dipéptido de muramilo reticulado en una micropartícula (micropartícula de MDP) o una composición que contiene una micropartícula de MDP y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la exposición a la radiación o el envenenamiento por radiación en un sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación.

2. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde la micropartícula de MDP o la composición que contiene la micropartícula de MDP acelera la restauración de la médula ósea en un sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación.

3. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde la micropartícula de MDP o la composición que contiene la micropartícula de MDP acelera la mielo-restauración y/o induce trombocitosis en el sujeto expuesto a radiación o que tiene envenenamiento por radiación.

4. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la exposición a la radiación es exposición a radiación ionizante o donde el envenenamiento por radiación es causado por radiación ionizante.

5. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la micropartícula de MDP o la composición que contiene la micropartícula de MDP se administra por vía intravenosa, oral, intramuscular, intranasal, por nebulización o por administración de polvo seco directamente a las vías respiratorias de un pulmón o a la mucosa nasal.

6. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la micropartícula de MDP o la composición que contiene la micropartícula de MDP se administra a una dosis elegida del rango de dosificación de 1 µg a 150 µg/kg de peso corporal, o 1 µg a 15 µg/kg de peso corporal; o entre 1, 5, 10, 15 o 20 mg/kg de peso corporal, en una sola dosis o en varias dosis.

7. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la exposición a la radiación es causada por radioterapia.

8. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con la reivindicación 7, donde la micropartícula de MDP o la composición que contiene una micropartícula de MDP se administra al menos 30 minutos antes de la radioterapia o en un intervalo entre al menos 24 horas y 7 días antes de la radioterapia.

9. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con la reivindicación 7, donde la micropartícula de MDP o la composición que contiene una micropartícula de MDP se administra en cualquier momento antes del comienzo de la radioterapia, en el momento de comenzar la radioterapia, durante la radioterapia o luego de completar un ciclo de radioterapia.

10. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la micropartícula de MDP se administra inmediatamente después de la exposición a la radiación, o en un intervalo entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 2 horas, o al menos en las 24 horas siguientes a la exposición a la radiación.

11. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la exposición a la radiación o el envenenamiento por radiación es causado por exposición a radiactividad por inhalación, ingestión o exposición externa directa.

12. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la micropartícula de MDP se combina con al menos un ligando inmunoestimulante, unido o asociado a la micropartícula, que es capaz de estimular citocinas inmunomoduladoras, y donde el ligando se elige entre los receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos, TLR1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, NOD-1 o NOD-2.

13. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la micropartícula de MDP estimula la producción de:

(i) el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) ;

(ii) GM-CSF e interleucina-3 (IL-3) ;

(iii) interleucina-1 (IL-1) , interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) ;

(iv) GM-CSF, IL-1, IL-6 y TNFα; o (v) GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-6 y TNFα. 5

14. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde la micropartícula de MDP estimula la reconstitución hematopoyética aumentando la producción de glóbulos blancos y plaquetas, y/o estimula la eritropoyesis aumentando la producción de glóbulos rojos.

15. Una micropartícula de MDP o una composición que contiene una micropartícula de MDP para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la micropartícula de MDP se usa en combinación con uno o más fármacos para el tratamiento de la exposición a la radiación o el envenenamiento por radiación, donde el uno o más fármacos para el tratamiento de la exposición a la radiación o el envenenamiento por radiación se elige entre azul de Prusia insoluble, Ca-DTPA, Zn-DTPA, filgrastim, trasplante de médula, transfusión sanguínea u hormonas y citocinas, y donde las citocinas se eligen entre IL-1, IL-3, IL-6, GM-CSF o TNFα.