Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones.

gonista de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (agonista de PPARy) para su usoen el tratamiento de la adiccion a la nicotina.

Composiciones ymétodos para la profilaxis yel tratamionlo de adicciones

Campo técnico

la presente invención se refiere al tratamiento de la adicción a la nicotina usando agonistas de PPARy, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos.

Descripción de la técnica relacionada la Organización Mundial de la Salud (OMS) define la adicción a una sustancia como el uso de una sustancia repetidamente, a pesar de conocer y experimentar lefectoS perjudiciales. la adicción a una sustancia es una enfermedad crónica, recurrente caracterizada por una pérdida del control sobre el uso de un férmaco, búsqueda compulsiva de férmacos.drogas y ansia por una sustancia, uso que persiste a pesar de las consecuencias negativas, y la dependencia f1sica y/o psicológica de la :sustancia. La adicciÓn a una sustancia sigue normalmente un ciclo de tolerancia, abstinencia, comportamiento de toma compulsiva del férmaco-droga, comportamiento de bUsqueda del fármaco-droga y recalda. El abuso de y la adicciÓn a una sustancia son problemas de salud pública con un impacto social y económico significativo SObrE! tanto el adicto como la sociedad al desempeflar un papel importante en crímenes violentos y la propagación de enfermedades infecciosas. las sustancias adletivas incluYen alcohol, cafelna, nicotina, cannabis (marihuana) y de'rivados del cannabis, opiéceos y otros agonistas opioides similares a la morfina tales como herolna, fenilciclidinSI y compuestos similares a fenilciclidina, hipnóticos sedantes tales como benzodiazepinas y barbitúricos y psicoestirnulantes tales como cocaína, anfetaminas y férmacos-drogas relacionados con anfetaminas tales como dexlroanfet~nina y metilanfetamina.

El alcohol es una de las sustancias de las que se :!ibusa mils comúnmente a nivel global. Adicionalmente, el alcoholismo conduce a una enfermedad hepética y cardiovascular grave y genera dependencia dando como resuhado trastornos mentales graves, problemas sO (~a1es y consecuencias adversas inciuyendo la división de familias, accidentes trágicos y la reducción del rendimiento laboral. Según la OMS, el consumo de alcohol es responsable del 20-30% de los cánceres esofégicos y hepáticos, las cirrosis hepéticas, los homicidios, la epilepsia y los accidentes de vehlculos a motor en todo el mundo. Globalmente, el alcoholismo conduce a aproximadamente 1, 8 millones de muertes al ano. El comportamiento compulsivo hacia el consumo de alcohol es un sintoma central del trastorno. En los únimos anos, se han investigado varios enfoques para ayudar a los pacientes alcohólicos no sólo a controlar la ingesta de alcohol sino también el ansia de alcohol y la recalda (Monti el el., 1993; VoIpicelli el el. 1992; O'Brien el el. 1997) .

Medicamentos tales como nahrexona, acamprosato, ondansetrón, disulfiram, gamma-hidroxibutlrato (GHB) y topiramato sometidos a prueba para determinar su posible efecto terapéutico sobre el alcoholismo pertenecen a varias clases (Volpicelli el el. 1992; O'Brien el el. 1U97) . Pocos de estos productos farmacéuticos. tales como naltrexona. acamprosato y disulfiram han demostrado ser de cierta utilidad y se aprobaron para el tratamiento del alcoholismo. Entre estos medicamentos, el antagonista de opioides no selectivo naltrexona se considera actualmente el método de referencia farmacológico. Sin embargo, a pesar de algunos resunados prometedores, ninguno de estos medicamentos, incluyendo naltrexonia, es de eficacia suficiente en el alcoholismo y el pronóstico sigue siendo malo.

la nicotina es una de las drogas adietivas mils ampliamente usadas. yel abuso de nicotina es la forma más común de drogadicción. la OMS estima que hay 1250 millone!. de fumadores en todo el mundo, lo que representa un tercio de la población glObal por enCIma de 15 anos de edald. La OMS estima además que se producen 5 millones de muertes cada ano como resultado directo del uso de 1tabaco, lo que hace que la nicotina sea la causa de muerte prevenible Individual mils grande en todo el mundo. En los paises industrializados, el 70-90º~ de los casos de céncer de pulmón, el 56-80% de los de enfermedad respiratoJ1a crónica y el 22% de los de enfennedad cardiovascular se atribuyen a la adicción a la nicotina. Fumar cigarrillos está asociado con 430.000 muertes al ano en los EE.UU. solo y se estima que cuesta a la nación 80000 millones de dólares en costes de cuidados sanitarios. El uso de tabaco es el responsable de un tercio de todos los cánceres, incluyendo cáncer del pulmón, la boca, la faringe, la laringe, el esófago, el cuello uterino, el riMn, el uréter y la vejiga. las tasas globales de muerte por cáncer son dos veces mAs altas entre fumadores que entre no fumadores. Fumar también provoca enfermedades pulmonares tales como bronquitis crónica y enfisema; agrava los slntomas del asma; y aumenta el riesgo de cardiopatla, incluyendo acddente cerebrovascular, ataque al corazón, enferm3dad vascular y aneurisma. Una estimación del 20quot;4 de las mue.rtes por cardiopatla pueden atribuirse al tabaquismo. las mujeres embarazadas que fuman corren un mayor riesgo que las no fumadoras de parto prematuro, aborto esponténeo y lactantes con peso al nacer disminuido.

El uso de nicotina da como resunado niveles aumentudos del neurotransmisor dopamina, que activa las rutas de recompensa regulando sensaciones de placer y metdiando en el deseo de consumir nicotina. los slntomas asociados con la abstinencia de nicotina incluyen anslal, irritabilidad, enfado, hostilidad, agresión, fatiga, depresión y alteración cognitiva, lo que puede conducir al consumidor a buscar más nicotina Factores de condicionamiento medioambientales y exposidón a estrés psicológico representan factores adidonales que motivan el uso de nicotina en fumadores. EllJSo de nicotina repetidO da como resultado el desarrollo de tolerancia, requiriendo dosis superiores de nicotina para producir la misma estimulaclón inielal.

La mayorla de las terapias desarrolladas para la acicciÓll a la nicotina han mostrado sólo un éxito moderado en la prevención de la recaida, conduciendo a una alta tasa de fracaso en los intentos de dejar de fumar. Los tratamientos incluyen el uso de productos de reemplazo de la nicotina, anlidepresivos, antihipertensivos y terapia de comportamiento.

El Instituto Nacional de Drogadicción (quot;National Instilute on Drug Abusequot;) estima que 72 millones de estadounidenses. aproximadamente un tercio de la po.blsción, han probado la marihuana. Los efectos agudos del uso de marihuana incluyen problemas de memoria y aprendizaje, percepción alterada, dificultad para solucionar problemas, pérdida de coordinación y aumento de la frocuencia cardiaca. El abuso a largo plazo puede provocar los mismos problemas respiratorios observados en fumadores de tabaCO, tales como tos diaria, producción de flemas, aumento del riesgo de infecciones pulmonares y un aumento de la probabilidad de desarrollar cáncer de la cabeza, el cuello y los pulmones. Se han asociado depresión, ansiedad y problemas relacionados con el trabajo con el uso de marihuana. El uso de marihuana a largo plazo puede dar como resultado adicción con uso compulsivo que interfiere con las actividades diarias. El ansia y los slntomas de abstinencia, tales como irritabilidad, aumento de la agresividad, insomnio y ansiedad hacen dificil que los adictos dejen de usar marihuana. No hay ningún tralamlenlo farmacéutico disponibles para lralar la adicción a la mal1huana y la recalda.

Según la OMS, una estimación de 13 millones de perso.nas que abusan de opiáceos en todo el mundo, incluyendo 9 millones de adictos a la herolna. Más del 25% de !éIS personas que abusan de opiáceos mueren por suicidio, homicidio o una enfermedad infecciosa, tal como VIH y hepatitis, en el plazo de 1 () ..20 atlos de convertirse en adictos. La tolerancia y la dependencia fTsica pueden de~sarrollarse en el plazo de dos a tres dlas.

Los objetivos para el tratamiento de la adicción a opiáceos, como con otros tipos de adicciones a sustancias, son interrumpir el uso del opiáceo al mismo tiempo que se minimizan los slntomas de abstinencia dolorosos y se previene la recaida. Los tratamientos actuales implican el reemplazo det fármaco adk:tivo por una sustitución de un agonista de receptores de opioides o agonista/antagonista mixto. Un enfoque alternativo consiste en el uso de un antagonista de receptores de opioides para bloquear el efecto del agonista. Los antagonistas no proporcionan alivio del dolor u otros sintomas de abstinencia; más bien pUI~en precipitar la abstinencia, y su uso terapéutico se asoció con un aumento de las sobredosis por agonistas opio'ides accidentales y un aumento de la mortalidad. El uso de agonistas con una afinidad inferior por los receptores da como resultado los sintomas de abstinencia... [Seguir leyendo]

1. Agonista de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (agonista de PPARy) para su uso en el tratamiento de la adicción a la nicotina.

2. Agonista para su uso según la reivindicación 1, usándose el agonista en combinación con nicotina, un antidepresivo, un antagonista de opioides. un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o varenicic/ina.

3. Agonista para su uso según la reivinticadón 2, usándOse el agonista en combinación con nicotina.

4. Uso de un agonista de un receptor gamma activado por proIiferador de peroxisomas (agonista de PPARy) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la adicción a la nicotina.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el agonista se usa en combinación con nicotina, un antidepresivo, un antagonista de opioides, un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o varenlcidina.

6. Uso segun la relvindcación 5, en el que el agonista se usa en combinación con nicotina.

7. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicción a la nicolina, que comprende un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) .

8. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, que comprende un agonista de receptor gamma activado por proliferadOr de peroxisomas (PPARy) en combinación con nicotina, un antidepresivo, un antagonista de opioides, un antagonista/agonista inverso del receptor CBl o varenlcldina.

9. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, que comprende una combinación de agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y nicolina.

10. Forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicción a la nicotina, comprendiendo dicha forma farm¡;lcéutica unitaria un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y un agente terapéutico adicional, comprencf.endo dicha forma

farmacéutica unitaria el agonista de PPARy Y el agente terapéutico adicional en una cantidad combinada eficaz en el tratamiento de la adicción a la nicolina, y en la que cada uno del agonista de PPARy Y del agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento eficaz de la adicción a la nicotina, yen la que dicho agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en nicotina, un antidepreslvo, un antagonista de opioides, un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o varenicldina.

11. Kit que comprende una o más formas farmacé1.Jtlcas unitarias de un agonista de PPARy Y una o más formas farmacéuticas unitarias de nicotina, un antldepreslvo, un antagonista de oploides, un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o vareniciclina para su uso en el tratamiento de la adlcción a la nicotina.

12. Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para su uso o kit para su uso segun una aJalqulera de las reivindicaciones 1 a 11 , siendo el agonista de PPARy una tiazolidndiona (TZO) .

13. Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para su uso o kit para su uso segun 12, selecclonéndo$C le TZD del grupo que consista an: pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazcgt;na, rlvoglitazona y darglldazona.

14. Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para su uso o kit para su uso según 12, siendo la TZO pioglilazona.

15. Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para 8U uso O kit para 8U uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 2, 5, 8, 10 u 11, seleccionándose el antidepresivo del grupo que consiste en fluoxetina, mirtazapina y bupropión.