COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA INMUNOTERAPIA A BASE DE CÉLULAS DENDRÍTICAS.

Una proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora, que comprende:

un componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica y un componente de secuencia seleccionado del grupo que consiste en HER500 (SEQ ID NO:1), HER500•hGM-CSF (SEQ ID NO:2), HER500* (SEQ ID NO:3) y HER500*•rGM-CSF (SEQ ID NO:4), donde dicha proteína de fusión inmunoestimuladora es eficaz para generar una respuesta inmunitaria celular al componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica de la proteína de fusión

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/010515.

Solicitante: DENDREON CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3005 1ST AVENUE SEATTLE, WA 98121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LAUS,REINER, VIDOVIC,Damir, GRADDIS,Thomas.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 30 de Marzo de 2001.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/00D6
  • C07K14/535 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › CSF de granulocitos; CSF de granulocitos-macrófagos.
  • C07K14/71 C07K 14/00 […] › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.
  • C12N9/16 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › actúan sobre los enlaces éster (3.1).

Clasificación PCT:

  • A61K39/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • C07K14/535 C07K 14/00 […] › CSF de granulocitos; CSF de granulocitos-macrófagos.
  • C07K14/71 C07K 14/00 […] › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.
  • C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
  • C12N15/12 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N15/27 C12N 15/00 […] › Factores estimulantes de colonias.
  • C12N15/55 C12N 15/00 […] › Hidrolasas (3).
  • C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
  • C12N5/07 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células o tejidos animales.
  • C12N9/16 C12N 9/00 […] › actúan sobre los enlaces éster (3.1).

Clasificación antigua:

  • C07K14/00 C07K […] › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2362715_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a una proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora, que comprende un componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica y un componente de secuencia seleccionado del grupo que consiste en HER500 (SEQ ID NO:1), HER500•hGM-CSF (SEQ ID NO:2), HER500* (SEQ ID NO:3) y HER500*•rGM-CSF (SEQ ID NO:4), donde dicha proteína de fusión inmunoestimuladora es eficaz para generar una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T e inducida por células dendríticas (abreviadamente en lo sucesivo DC por la expresión inglesa dendritic células) contra antígenos polipeptídicos; células dendríticas tratadas con dicha composición y métodos para inmunoterapia que usan la proteína de fusión.

El gen HER-2/erbB-2 (también llamado neu) codifica una glicoproteína transmembranal de Mr 185.000 (p185) que posee actividad intrínseca de tirosina-quinasa (Akiyama et al., 1986, Science 232: 1644) y presenta una homología extensiva para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Coussens et al., 1985, Science 230: 1132).

Varias líneas de evidencia sugieren una relación entre la amplificación de HER-2 y la transformación neoplástica. La amplificación y sobre-expresión del proto-oncogén HER-2 ocurrió en cánceres de mama y ovario humanos y se correlacionó tanto con un defectuoso pronóstico como con una menor supervivencia de los pacientes (Slamon et al., 1987, Science 235: 177; Slamon et al., 1989, Science 244: 707).

En sistemas experimentales, los linfocitos T citotóxicos (abreviadamente en lo sucesivo CTL por la expresión inglesa cytotoxic T lymphocytes) específicos de antígenos son el mecanismo inmunológico más potente para la eliminación de tumores. (Greenberg, 1991, Adv. Immunol. 49: 281). Por lo tanto, los antígenos (Ag) específicos de tumores reconocidos por los CTL funcionan probablemente como Ag de rechazo de tumores, capaces de inducir inmunidad protectora in vivo.

Los CTL reconocen moléculas de la clase I que contienen fragmentos peptídicos de proteínas intracelulares que han sido transportadas al retículo endoplásmico antes de su transferencia a la molécula del complejo de histocompatibilidad principal (abreviadamente en lo sucesivo MHC por la expresión inglesa major histocompatibility complex) (Germain, 1995, Ann. NY Acad. Sci. 754:114; Heemels & Ploegh, 1995, Annu. Rev. Biochem. 64:463), aunque la masa de péptidos complejados de la clase II presentada a los linfocitos Th son productos de degradación de proteínas exógenas o de la superficie celular que entran en la ruta biosintética de moléculas de la clase II vía endocitosis y una fusión subsiguiente con lisosomas (Cresswell, 1994, Annu. Rev. Imnunol. 12: 259). Los CTL son inducidos cuando una proteína entra en la ruta de la clase I del complejo de histocompatibilidad principal ("MHC I" o "clase I") del procesamiento de antígenos. Para entrar en esta ruta la proteína debe estar presente en el citosol de una célula presentadora de antígenos (abreviadamente en lo sucesivo APC por la expresión inglesa antigen presenting cell). En dicho citosol se degrada en péptidos que se transportan luego al retículo endoplásmico, en donde se asocian con las moléculas de la clase I de los antígenos de leucocitos humanos (abreviadamente en lo sucesivo HLA por la expresión inglesa human leukocite antigens). Estos péptidos se exponen luego junto con las moléculas de la clase I sobre la superficie y pueden servir como un inductor y diana de los CTL específicos de antígenos restringidos de la clase I (Rothbard et al., 1987, Nature 326: 881).

El cebado (o iniciación) de una respuesta inmunitaria expande y activa los linfocitos "vírgenes", es decir los que no han estado en contacto previamente con un inmunógeno dado, de modo que llegan a ser células "efectoras" que responden activamente. Cada célula virgen tiene el potencial de reconocer uno y solo uno de los epítopo antigénicos; una situación análoga a una llave que encaja en su cerradura. Solamente las células que reconocen su epítopo correspondiente llegan a ser células efectoras.

Los linfocitos T pueden ser del tipo "cooperador" o "citotóxico". Los linfocitos T cooperadores secretan factores de crecimiento para células linfoides que estimulan la activación y función de los linfocitos B y T. Los linfocitos T cito-tóxicos reconocen y, directa o indirectamente, matan a las células que expresan un antígeno particular. Como los linfocitos B, cada linfocito T tiene receptores específicos para uno y solamente uno de los epítopos antigénicos. Los receptores de los linfocitos T reconocen fragmentos de proteínas que son presentadas en la superficie celular por los complejos de histocompatibilidad principal (MHC). La inducción in vivo de los CTL ha sido conseguida típicamente por inmunización con virus o células vivos (Tanaka, et al., J. Immunol., (1991), 147, 3646-52, Wang, et al., J. Immunol., (1995), 4685-4692). Una característica de las DC, un potente subconjunto de las APC, es su capacidad de desencadenar respuestas in vivo de linfocitos T citotóxicos (CTL) del tipo CD8+ vírgenes, después de ser pulsadas con antígeno (Ridge et al. 1998 Nature 393:474).

Además de su forma inmadura (en descanso o precursora), las DC existen en dos estados maduros: activado y súper-activado. Las DC activadas pueden estimular los linfocitos T cooperadores CD4+, pero no los linfocitos T cito-tóxicos (CTL) del tipo CD8+, mientras que las DC súper-activadas poseen la capacidad de estimular los CTL del tipo CD8+.

Aunque las células tumorales pueden expresar antígenos proteínicos que son reconocidos como extraños por el sujeto, y la vigilancia inmunitaria puede limitar el crecimiento y la diseminación de algunos tipos de tumores, el sis

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tema inmunitario no siempre protege al sujeto de cánceres humanos letales. Dichos tumores pueden arrollar al sistema inmunitario debido al rápido crecimiento y diseminación y/o las células tumorales pueden evitar su destrucción por el sistema inmunitario. Los mecanismos propuestos para dicha evasión incluyen, pero sin limitación: (1) sub-regulación de los antígenos del MHC de la clase I en la superficie de las células tumorales dando como resultado poco o ningún complejamiento de los antígenos peptídicos tumorales procesados con el MHC de la clase I como se requiere para el reconocimiento de los linfocitos T citotóxicos (CTL); (2) una falta de activación de los CTL debido a escasa o nula expresión de las moléculas del MHC de la clase II por la células tumorales, de modo que no pueden activar directamente los linfocitos T cooperadores del tipo CD4+ específicos de tumores (que producen señales probablemente para ser necesitadas para la actividad de los CTL); (3) una carencia de co-estimulación de marcadores de la superficie celular que proporcionan señales secundarias para la activación de los linfocitos T cooperadores del tipo CD4+; y (4) factores producidos por células tumorales que suprimen las respuestas anti-tumorales, tales como los ligandos fas (Abbas, A.K. et al., Eds., CELLULAR AND MOLECULAR IMMUNOLOGY, 3rd edition, W.B. Saunders Co., 394-405, 1997).

Por consiguiente es deseable proporcionar medios para desencadenar respuestas de los CTL contra proteínas específicas de tumores. Los CTL pueden ser inducidos bien sea in vivo con vacunas o bien sea pueden ser generados in vitro y luego re-infundidos en el organismo portador del tumor.

La solicitud de patente internacional WO97/24438 describe un complejo polipeptídico inmunoestimulador que consiste en un antígeno polipeptídico, tal como HER-2 y una proteína que se une a las células dendríticas, tal como el GMCSF y sus uso en terapia de cáncer.

La invención está dirigida a una proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora, que comprende:

un componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica y un componente de secuencia seleccionado del grupo que consiste en HER500 (SEQ ID NO:1), HER500•hGM-CSF (SEQ ID NO:2), HER500* (SEQ ID NO:3) y HER500*•rGM-CSF (SEQ ID NO:4), donde dicha proteína de fusión inmunoestimuladora es eficaz para desencadenar una respuesta inmunitaria celular al componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica.

En un aspecto, el componente de secuencia del dominio intracelular de HER-2 de la proteína de fusión inmunoestimuladora tiene la secuencia presentada como SEQ. ID. NO: 25.

En otro aspecto, el componente polipeptídico o proteínico está asociado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora, que comprende:

un componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica y un componente de secuencia seleccionado del grupo que consiste en HER500 (SEQ ID NO:1), HER500•hGM-CSF (SEQ ID NO:2), HER500* (SEQ ID NO:3) y HER500*•rGM-CSF (SEQ ID NO:4), donde dicha proteína de fusión inmunoestimuladora es eficaz para generar una respuesta inmunitaria celular al componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica de la proteína de fusión.

2. La proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora de la reivindicación 1, en donde el componente de secuencia antigénica del dominio intracelular de HER-2 tiene la secuencia presentada como SEQ ID NO:25.

3. La proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora de la reivindicación 1, en donde el componente polipeptídico

o proteínico está asociado con células tumorales.

4. La proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora de la reivindicación 1, en donde el componente polipeptídico

o proteínico es la secuencia del dominio extracelular distal de membrana de HER-2 madura presentada como SEQ. ID. NO:23.

5. La proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora de la reivindicación 1, en donde la proteína de fusión es HER500•hGM-CSF (SEQ ID NQ:2).

6. La proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora de la reivindicación 1, en donde la respuesta celular inmunitaria es una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T e inducida por células dendríticas.

7. Una composición de proteína de fusión inmunoestimuladora, que comprende la proteína de fusión inmunoestimuladora de la reivindicación 1 y células dendríticas súper-activadas por exposición in vitro a la proteína de fusión inmunoestimuladora.

8. Un método in vitro de producir DC súper-activadas por exposición a una proteína de fusión inmunoestimuladora, que comprende:

exponer una célula dendrítica (DC) o una precursora de célula dendrítica (DCP) a la proteína de fusión inmunoestimuladora de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, de un modo eficaz que de como resultado una respuesta inmunitaria celular al componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica de la proteína de fusión.

9. Uso de la proteína de fusión inmunoestimuladora de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición farmacéutica para producir DC súper-activadas exponiendo una célula dendrítica (DC) o una precursora de célula dendrítica (DCP) de un modo eficaz que de cómo resultado una respuesta inmunitaria celular al componente de secuencia antigénica polipeptídica o proteínica de la proteína de fusión.

10. El uso de una proteína de fusión de HER-2 inmunoestimuladora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en donde el cáncer está asociado con un antígeno particular.

11. El uso de DC súper-activadas como se definen en la reivindicación 8 o 9, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer, en donde el cáncer está asociado con un antígeno particular.

 

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