COMPOSICIONES DE LIBERACION MODIFICADA QUE COMPRENDEN UN DERIVADO DE FLUOROCITIDINA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER.

Composiciones de liberación modificada que comprende un derivado de fluorocitidina para el tratamiento de cáncer con una multipartícula de una composición de liberación modificada incluyendo un derivado de la fluorocitidina,

preferiblemente capecitabina, y una composición de liberación modificada comprendiendo una cubierta de liberación modificada, un material matricial de liberación modificada o ambos. Después de la administración oral, la composición en operación libera el derivado de fluorocitidina de una manera pulsada entre 6 y 12 horas después de la administración

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/013629.

Solicitante: ELAN PHARMA INTERNATIONAL LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: MONKSLAND ATHLONE,COUNTY WESTMEATH.

Inventor/es: LIVERSIDGE, GARY, JENKINS,SCOTT.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 23 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/50K2

Clasificación PCT:

  • A61K31/7068 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al ciclo de pirimidina, p. ej. citidina, ácido citidílico.
  • A61K9/14 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61K9/48 A61K 9/00 […] › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

Fragmento de la descripción:

Composiciones de liberación modificada que comprenden un derivado de fluorocitidina para el tratamiento del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de liberación modificada multiparticuladas que comprenden derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina, que son adecuadas para su uso en el tratamiento del cáncer. En particular, la presente invención se refiere a formas farmacéuticas novedosas para la administración controlada de derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina. Además, la invención se refiere a un envase de dosificación diseñado para potenciar el cumplimiento del paciente y los resultados terapéuticos.

Antecedentes de la invención

Se sabe que muchos precursores de 5-fluorouracilo (5-FU), también denominados profármacos de 5-FU, son útiles como agentes antitumorales. Sin embargo, la eficacia de bioconversión de los precursores de 5-FU es baja para el tratamiento de pacientes que padecen de tumores debidos a toxicidades intestinales e inmunosupresoras. Modificaciones de tales precursores de 5-FU han conducido al desarrollo de derivados de fluorocitidina que muestran una toxicidad y eficacia de bioconversión mejorada.

Se han descrito derivados de fluorocitidina en, por ejemplo, la patente estadounidense número 4.966.891 sobre "Fluorocytidine Derivatives" y la patente estadounidense número 5.472.949 sobre "N4-(Substituted-Oxycarbonyl)-5'-Deoxi-5-Fluorocytidine Compounds, Compositions and Method of Using Same" cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia en su totalidad. La patente estadounidense número 4.966.891 describe derivados de 5'-desoxi-5-fluorocitidina, un procedimiento para su fabricación, composiciones antitumorales que comprenden dichos derivados y su uso para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto. La patente estadounidense número 5.472.949 describe derivados de N4-(oxicarbonilo sustituido)-5'-desoxi-5-fluorocitidina, un procedimiento para su fabricación, composiciones antitumorales que comprenden dichos derivados y su uso en el tratamiento de tumores en un huésped.

La capecitabina es un derivado de fluorocitidina con el nombre químico 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina. La capecitabina tiene un peso molecular de 359,35 y tiene la siguiente fórmula estructural:


La capecitabina es un polvo cristalino de blanco a color hueso con una solubilidad acuosa de 26 mg/ml a 20ºC.

La capecitabina se convierte enzimáticamente en 5-FU in vivo. La capecitabina se absorbe fácilmente por el tubo digestivo. En el hígado, una carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del -compuesto para dar 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Posteriormente, la citidina desaminasa, una enzima encontrada en la mayoría de los tejidos incluyendo tumores, convierte la 5'-DFCR en 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). La timidina fosforilasa hidroliza entonces la 5'-DFUR para dar el fármaco activo 5'-FU. Muchos tejidos expresan la timidina fosforilasa. Sin embargo, los carcinomas humanos expresan la enzima a mayores concentraciones que los tejidos normales circundantes.

Tanto las células normales como las tumorales metabolizan la 5-FU para dar 5-fluoro-2'-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) y 5-fluoruridina trifosfato (FUTP). Estos metabolitos provocan una lesión celular mediante dos mecanismos diferentes. En primer lugar, la FdUMP y el cofactor folato, N5-10-metilenotetrahidrofolato, se unen a la timidilato sintasa (TS) para formar un complejo ternario unido covalentemente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir de 2'-desoxiuridilato. El timidilato es el precursor necesario de la timidina trifosfato, que es esencial para la síntesis de ADN. Por tanto, una deficiencia de timidilato puede inhibir la división celular. En segundo lugar, las enzimas de transcripción nuclear pueden incorporar erróneamente FUTP en lugar de uridina trifosfato (UTP) durante la síntesis de ARN. Este error metabólico puede interferir con el procesamiento de ARN y la síntesis de proteínas, y finalmente conducir a la muerte celular.

La capecitabina se considera un derivado de fluorocitidina con alto valor terapéutico basándose en su susceptibilidad a la carboxilesterasa hepática, biodisponibilidad oral en monos y la eficacia en un xenoinjerto de cáncer humano. La capecitabina administrada por vía oral dio sustancialmente mayores concentraciones de 5-FU dentro de los tumores que en plasma o tejido muscular normal. Los niveles tumorales de 5-FU también eran mucho mayores que los alcanzados mediante administración intraperitoneal de 5-FU a dosis equitóxicas. Esta administración selectiva al tumor de 5-FU garantizó una mayor eficacia y un perfil de seguridad más favorable que con otras fluoropirimidinas. En 24 modelos de xenoinjerto de cáncer humano estudiados, la capecitabina era más eficaz a un intervalo de dosis más grande y tenía un espectro más amplio de actividad antitumoral que 5-FU, UFT o su metabolito intermedio 5'-DFUR. La susceptibilidad de los xenoinjertos a la capecitabina se correlacionaba con los niveles tumorales de dThdPasa. Además, -la conversión de 5'-DFUR en 5-FU mediante la dThdPasa en el tumor era insuficiente en una modelo de xenoinjerto resistente a capecitabina. Además, la eficacia de la capecitabina se potenció mediante reguladores por incremento de dThdPasa, tal como mediante taxanos y ciclofosfamida y mediante irradiación con rayos X. Por tanto, la eficacia de la capecitabina puede optimizarse seleccionando la población de pacientes más apropiada basándose en el estado de dThdPasa y/o combinándola con reguladores por incremento de dThdPasa. La capecitabina tiene características adicionales que no se encuentran con 5-FU, tales como fuertes acciones antimetastásicas y anticaquéxicas en modelos de tumor en ratones. Basándose en estos perfiles, la capecitabina puede tener un potencial sustancial en el tratamiento contra el cáncer.

La capecitabina se ofrece bajo la marca comercial registrada XELODA® por Hoffman-La Roche Inc. de Nutley, Nueva Jersey. XELODA® se suministra como comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, para su administración oral en dosificaciones de 150 mg y 500 mg de capecitabina. El recubrimiento de película contiene hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio y óxidos de hierro rojos y amarillos sintéticos.

XELODA® ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer de mama. XELODA® está indicado como una primera línea de tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastático cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. Tanto XELODA® sola como XELODA® en combinación con otros agentes anticancerigenos, tales como docetaxel, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastático que es resistente a otros regímenes de quimioterapia.

La dosis recomendada de XELODA® es de 1250 mg/m2 administrada por vía oral dos veces al día (mañana y tarde; equivalente a 2500 mg/m2 de dosis diaria total) durante 2 semanas seguido de un periodo de reposo de 1 semana administrada en ciclos de 3 semanas. Los comprimidos de XELODA® deben tragarse con agua en el plazo de 30 minutos tras una comida. En combinación con doctaxel, la dosis recomendada de XELODA'' es de 1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de reposo de 1 semana, combinada con docetaxel a 75 mg/m2 como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas.

Los derivados de fluorocitidina son de alto valor terapéutico para el tratamiento del cáncer. Dado que los derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina, requieren la administración oral dos veces al día, el cumplimiento estricto del paciente es un factor critico en la eficacia de derivados de fluorocitidina en el tratamiento del cáncer. Además, tal administración frecuente requiere con frecuencia la atención de profesionales sanitarios y contribuye al alto coste asociado con tratamientos que implican derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina. Por tanto, existe en la técnica una necesidad de composiciones de derivados de fluorocitidina que solucionen éstos y otros problemas asociados con su uso en el tratamiento del cáncer.

Descripción de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que contiene un derivado de fluorocitidina.

 


Reivindicaciones:

1. Composición de liberación modificada multiparticulada que comprende un derivado de fluorocitidina y un recubrimiento de liberación modificada o, alternativa o adicionalmente, un material de matriz de liberación modificada, de modo que la composición tras la administración oral a un sujeto suministra el derivado de fluorocitidina de una manera pulsátil.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el derivado de fluorocitidina es capecitabina.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente de liberación modificada comprende una formulación erosionable.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente de liberación modificada comprende una formulación controlada por difusión.

5. Composición según la reivindicación 1; en la que el componente de liberación modificada comprende una formulación controlada por ósmosis.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente de liberación modificada comprende un recubrimiento de liberación modificada.

7. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad de dicho derivado de fluorocitidina es desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1 g.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que la cantidad de dicho derivado de fluorocitidina es de aproximadamente 150 mg o aproximadamente 500 mg.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que sustancialmente todo el derivado de fluorocitidina se libera a de aproximadamente seis a aproximadamente doce horas tras su administración a un paciente.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente de liberación modificada comprende un recubrimiento polimérico dependiente del pH que puede liberar un pulso del derivado de fluorocitidina tras un tiempo de retardo de aproximadamente seis a aproximadamente doce horas tras su administración a un paciente.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que el recubrimiento polimérico comprende copolímeros de metacrilato.

13. Composición según la reivindicación 12, en la que el recubrimiento polimérico comprende al menos uno de los siguientes polímeros Eudragit® L12.5, Eudragit® S 12.5 o Eudragit® RS 12.5.

14. Forma farmacéutica que comprende la composición según la reivindicación 1.

15. Forma farmacéutica que comprende la composición según la reivindicación 2.

16. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, en la que la composición se proporciona en una cápsula de gelatina dura o blanda.

17. Forma farmacéutica según la reivindicación 15 en la que la composición está en la forma de minicomprimidos.

18. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, en la que la composición se comprime para formar un comprimido.

19. Forma farmacéutica según la reivindicación 15, en la que la composición se proporciona en una forma farmacéutica de disolución rápida.

20. Forma farmacéutica según la reivindicación 15 en la que la composición se proporciona como un comprimido de fusión rápida.

21. Uso de una composición según la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

22. Uso de una composición según la reivindicación 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

23. Uso de una composición según la reivindicación 22, en el que sustancialmente toda la capecitabina se libera de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas tras la administración de la composición.

24. Uso de una composición según la reivindicación 23, que comprende además la etapa de coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de liberación inmediata de capecitabina.

25. Uso de una composición según la reivindicación 24, en el que las composiciones se administran una vez al día.

26. Un envase de dosificación de combinación que comprende una forma farmacéutica de liberación inmediata de capecitabina y la forma farmacéutica según la reivindicación 16, en el que las formas farmacéuticas están envasadas juntas.


 

Patentes similares o relacionadas:

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL CON LIBERACIÓN CONTROLADA DE PRINCIPIO ACTIVO EN EL INTESTINO DELGADO Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN, del 14 de Febrero de 2012, de DR. R. PFLEGER CHEMISCHE FABRIK GMBH: Preparación farmacéutica para la administración oral con liberación controlada de principio activo en el intestino delgado, basada en vehículos […]

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE CLORHIDRATO DE VENLAFAXINA, Y PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE LA MISMA, del 1 de Febrero de 2012, de VALPHARMA S.A.: Composición farmacéutica de liberación controlada de clorhidrato de venlafaxina, que comprende: - un núcleo inerte sobre el que se aplica una capa […]

MÉTODOS DE PRODUCCIÓN DE CRISTALES, del 3 de Noviembre de 2011, de TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED: Un método para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1Hbencimidazol o (S)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, […]

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EN FORMA DE MICROESFERAS RECUBIERTAS PARA LA LIBERACIÓN MODIFICADA DE UN RELAJANTE MUSCULAR Y UN AINE, del 24 de Junio de 2011, de LABORATORIOS SENOSIAIN, S.A. DE C.V: La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación modificada en cápsulas con microesferas recubiertasque comprende la combinación […]

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN ANALGÉSICO OPIOIDE, del 16 de Mayo de 2011, de EURO-CELTIQUE S.A.: Formulación farmacéutica que comprende: un sustrato que comprende un analgésico opioide seleccionado del grupo consistente en buprenorfina, codeína, hidrocodona, hidromorfona, […]

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN ANTAGONISTA OPIOIDE, del 6 de Mayo de 2011, de EURO-CELTIQUE S.A.: Formulación farmacéutica que comprende: un sustrato que comprende a un antagonista opioide, en donde el antagonista opioide está protonado; un recubrimiento que constituye […]

Imagen de 'FORMULACIÓN TERAPEÚTICA PARA ADMINISTRAR TOLTERODINA CON LIBERACIÓN…'FORMULACIÓN TERAPEÚTICA PARA ADMINISTRAR TOLTERODINA CON LIBERACIÓN CONTROLADA, del 4 de Marzo de 2011, de PFIZER HEALTH AB: Uso de tolterodina, su metabolito 5-hidroximetilo o el racemato correspondiente a tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento […]

FORMULACIONES QUE CONTIENEN SALICILATOS Y SU USO PARA TRATAR LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL, del 4 de Marzo de 2011, de AGI THERAPEUTICS RESEARCH LIMITED: Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende: un salicilato y/o ácido salicílico elegidos entre ácido 4-aminosalicílico, ácido 5- profármacos de […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .