Composiciones intranasales.

Una formulación acuosa líquida para la administración intranasal de apomorfina que comprende:



(a) al menos 15 mg/ml de apomorfina; y

(b) al menos un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero) como agente solubilizante, en laque el poloxámero tiene una masa molecular promedio de 9.700 Da o menos y tiene la fórmula general:HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH en la que a es de 2 a 90 y b es de 15 a 40.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/003782.

Solicitante: ARCHIMEDES DEVELOPMENT LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Albert Einstein Centre Nottingham Science & Technology Park University Boulevard Nottingham NG7 2TN REINO UNIDO.

Inventor/es: WATTS, PETER, CHENG,YU-HUI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/473 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. acridinas, fenantridinas.
  • A61K47/10 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Alcoholes; Fenoles; Sus sales, p. ej. glicerol; Polietilenglicoles [PEG]; Poloxámeros; Éteres alquílicos PEG/POE.
  • A61K47/26 A61K 47/00 […] › Hidratos de carbono, p. ej. alcoholes de azúcares, amino azúcares, ácidos nucleicos, mono-, di- u oligo-sacáridos; Sus derivados, p. ej. polisorbatos, ésteres de ácidos grasos sorbitano o glicirricina.
  • A61K47/34 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K47/36 A61K 47/00 […] › Polisacáridos; Sus derivados, p. ej. gomas o resinas, almidón, alginato, dextrina, ácido hialurónico, quitosano, inulina, agar o pectina.
  • A61K47/40 A61K 47/00 […] › Ciclodextrinas; Sus derivados.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.

PDF original: ES-2398267_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones intranasales La presente solicitud se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas para la administración intranasal de apomorfina.

La apomorfina (6aß-aporfina-10, 11-diol) (Figura 1) es un potente agonista de los receptores de dopamina D1 y D2 usados principalmente en el diagnóstico de enfermedad de Parkinson. También se ha informado del uso de apomorfina para diagnosticar disfunción eréctil. La biodisponibilidad oral de apomorfina es baja y para el tratamiento de enfermedad de Parkinson el fármaco se administra por inyección subcutánea y puede tener que administrarse varias veces al día, normalmente a una dosis en el intervalo de de 1 a 10 mg de la sal de clorhidrato, que está en forma de un hemihidrato. Múltiples inyecciones diarias pueden ser poco prácticas para el paciente y esto puede conducir a problemas de cumplimiento y vías de administración alternativas pueden tener ventajas.

Figura 1. Estructura química del clorhidrato de apomorfina hemihidratado Se ha informado de formulaciones para administración intranasal de apomorfina en cualquier parte. Por ejemplo, el

documento WO 99/27905 describe formulaciones en polvo y disolución que contienen polímeros diseñados para modificar las características de absorción de la apomorfina. Las composiciones en disolución para tratar disfunción eréctil se describen en el documento US 6.740.660. Las composiciones en polvo para tratar enfermedad de Parkinson se describen en el documento US 5.756.483. Ugwoke y col. (Eur J Pharm Sci., 9, 213-9, 1999) describen formulaciones en polvo de apomorfina mucoadhesivas que contienen Carbopol 971 P y policarbófilo.

El listado o discusión de un documento aparentemente previamente publicado en esta memoria descriptiva no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento sea parte del estado de la materia o sea conocimiento general común.

La apomorfina se usa más comúnmente en forma de sal de clorhidrato, que normalmente existe como hemihidrato. Como se usa en el presente documento, el término “apomorfina” se refiere al fármaco en formas de no sal o de sal y

en todos los estados de hidratación. Cualquier referencia a la cantidad de apomorfina en este documento se refiere a la cantidad de clorhidrato de apomorfina hemihidratado. Otras formas de sal de apomorfina que podrían usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales de mesilato, citrato, nitrato, lactato, maleato, tartrato, fosfato, succinato, fumarato y gluconato.

La solubilidad acuosa saturada de clorhidrato de apomorfina es aproximadamente de 20 mg/ml a temperatura ambiente. En la práctica, no es apropiado preparar formulaciones de fármaco en las que el fármaco esté presente en una cantidad en o próxima a la solubilidad saturada del fármaco. Esto es debido a que hay un riesgo de que el fármaco precipite de la solución a menos que las condiciones de almacenamiento y uso sean muy cuidadosamente controladas. Cualquier precipitación u otro cambio en la composición de la formulación del fármaco producirían cantidades no fidedignas y/o variables del fármaco que se administra a pacientes con la administración de un volumen de dosificación particular. Esto ha limitado el uso de la vía intranasal para la administración de apomorfina, particularmente para el tratamiento/diagnóstico de enfermedad de Parkinson.

Para administración intranasal de una formulación líquida, el volumen de líquido máximo administrado a cada fosa nasal no debe superar idealmente 0, 2 ml y será preferentemente 0, 1 ml o menos. Por tanto, usando ambas fosas nasales y una solución que contiene 20 mg/ml de apomorfina, la dosis intranasal máxima alcanzable sería 8 mg.

Otros problemas asociados a proporcionar soluciones acuosas de apomorfina incluyen problemas de estabilidad, particularmente debido a que la apomorfina es altamente susceptible a la oxidación.

La presente invención busca tratar uno o más de estos problemas y proporciona soluciones acuosas que comprenden apomorfina para administración intranasal. Estas soluciones pueden usarse para prevenir, tratar o La presente invención proporciona una formulación acuosa líquida para la administración intranasal de apomorfina que comprende:

(a) al menos aproximadamente 15 mg/ml de apomorfina; y

(b) al menos un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno como agente solubilizante, en el que el poloxámero tiene una masa molecular promedio de 9.700 Da o menos y tiene la fórmula general: HO (C2H4O) a (C3H8O) b (C2H4O) aH en la que a es de 2 a 90 y b es de 15 a 40.

La concentración de apomorfina en las formulaciones de la invención es al menos 15 mg/ml, por ejemplo, de 15 a 100 mg/ml, más preferentemente al menos 20 mg/ml, por ejemplo, de 20 a 80 mg/ml, más preferentemente al menos 25 mg/ml, por ejemplo, de 25 a 60 mg/ml o de 30 a 50 mg/ml.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona formulaciones acuosas líquidas que comprenden apomorfina en una concentración de al menos 15 mg/ml y al menos un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero) .

Los poloxámeros son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno y tienen la fórmula general HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH en la que a es normalmente de 2 a 130 y b es normalmente de 15 a 67. En los poloxámeros usados en la presente invención, a es 90 o menos y b es 40 o menos.

Están disponibles comercialmente varios tipos diferentes de poloxámero de proveedores tales como BASF, y varían con respecto a las proporciones de unidades “a” de óxido de etileno y unidades “b” de óxido de propileno y peso molecular. Hay cinco tipos de poloxámero que actualmente se usan farmacéuticamente, y sus detalles se resumen en la siguiente tabla (Farmacopea europea, 5.0, 2005, página 2264) .

Tipo de poloxámero Unidades de óxido de etileno Unidades de óxido de propileno Contenido de oxietileno Masa molecular promedio

(a) (b) (%) (Da)

124 10-15 18-23 44, 8-48, 6 2090-2360

188 75-85 25-30 79, 9-83, 7 7680-9510

237 60-68 35-40 70, 5-74, 3 6840-8830

338 137-146 42-47 81, 4-84, 9 12700-17400

407 95-105 54-60 71, 5-74, 9 9840-14600

Sorprendentemente, se ha encontrado que algunos poloxámeros pueden potenciar la solubilidad acuosa de la apomorfina proporcionando formulaciones líquidas que tienen una concentración del fármaco como se define anteriormente y que tienen una viscosidad adecuada para la administración usando un dispositivo de espray nasal.

Las soluciones acuosas de poloxámeros experimentan una transición dependiente de la temperatura de solución a gel debido a una reducción en la solubilidad a medida que aumenta la temperatura. La temperatura de esta transición de fase es altamente dependiente de la química del poloxámero, la concentración y la presencia de otros componentes añadidos tales como sales. Por ejemplo, una solución acuosa que contiene aproximadamente 180

mg/ml o más de poloxámero 407 formará un gel a temperatura ambiente y, por tanto, será inadecuado para su uso en un espray nasal ya que será demasiado viscoso para dispersarse en gotitas.

Por el término “gel” los presentes inventores indican una preparación semisólida o sólida que comprende macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente por todo un líquido de tal forma que no existen límites evidentes entre las macromoléculas dispersadas y el líquido.

Los poloxámeros preferidos son aquellos que, cuando se combinan con apomorfina y los otros componentes necesarios para preparar una formulación intranasal adecuada, no están en forma de soluciones viscosas o geles a temperatura ambiente. Tales poloxámeros tiene una masa molecular promedio de 9.700 Da o menos. Poloxámeros especialmente preferidos para su uso en la invención son los poloxámeros 124, 188 y 237.

Sorprendentemente se ha encontrado que los poloxámeros 124, 188 y 237 pueden potenciar la solubilidad acuosa de apomorfina proporcionando formulaciones que tienen una concentración del fármaco como se define anteriormente y que tienen una viscosidad adecuada para administración usando un dispositivo de espray nasal.

La concentración del poloxámero en las formulaciones de la invención está seleccionada de manera que la solubilidad de la apomorfina sea potenciada de manera que las formulaciones comprendan apomorfina en una cantidad como se define anteriormente y de manera que la viscosidad de formulación sea adecuada para administración usando un dispositivo de espray nasal.

La concentración de poloxámero está preferentemente en el intervalo de 10 a 500 mg/ml, más preferentemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación acuosa líquida para la administración intranasal de apomorfina que comprende:

(a) al menos 15 mg/ml de apomorfina; y

(b) al menos un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámero) como agente solubilizante, en la que el poloxámero tiene una masa molecular promedio de 9.700 Da o menos y tiene la fórmula general:

HO (C2H4O) a (C3H6O) b (C2H4O) aH en la que a es de 2 a 90 y b es de 15 a 40.

2. Una formulación según la reivindicación 1 que comprende al menos 20 mg/ml de apomorfina.

3. Una formulación según la reivindicación 2 que comprende de 25 a 60 mg/ml de apomorfina.

4. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el poloxámero es poloxámero 124, poloxámero 188 o poloxámero 237.

5. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el poloxámero está presente en una cantidad de 50 a 250 mg/ml.

6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende de 20 a 40 mg/ml de HCl de apomorfina y de 100 a 200 mg/ml de poloxámero 188.

7. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende un antioxidante.

8. Un dispositivo de administración de fármaco nasal o un cartucho de dosis para su uso en un dispositivo de administración de fármaco nasal cargado con una formulación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Una formulación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la administración intranasal de apomorfina a un paciente que la necesita.

10. Una formulación según la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento y/o el diagnóstico de enfermedad de Parkinson o para su uso en el tratamiento y/o el diagnóstico de disfunción eréctil.

11. El uso de una formulación según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o el diagnóstico de enfermedad de Parkinson o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o el diagnóstico de disfunción eréctil.

12. Un dispositivo según la reivindicación 8 que comprende un envase que contiene una formulación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 sobre el que se ensambla una bomba de pulverización.

13. Un kit que comprende (i) una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 sellada en un envase o vial de vidrio y (ii) una bomba de pulverización nasal.

14. Un kit según la reivindicación 13, en el que la formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 está sellada en el envase o vial con un sobrellenado de nitrógeno.

15. Un procedimiento para producir una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, procedimiento que comprende (a) minimizar el contenido de oxígeno disuelto del agua; (b) disolver el poloxámero en el agua producida en la etapa (a) ; (c) añadir apomorfina al producto de la etapa (b) y disolver la apomorfina; (d) ajustar el pH del producto de la etapa (c) según sea necesario y completar la formulación al peso o el volumen finales con el agua producida en la etapa (a) ; y (e) transferir el producto de la etapa (d) a un recipiente y sellar bajo una inertización de nitrógeno.


 

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