Utilización de una composición que comprende el Inhibidor de Bowman-Birk o un derivado del mismo en la fabricación de un medicamento para su administración a un sujeto que sufre una enfermedad o trastorno degenerativos del músculo esquelético para mejorar la función del músculo esquelético en dicho sujeto o para aliviar los síntomas o retardar la progresión de la enfermedad en dicho sujeto.

Ámbito de la invención La presente invención proporciona composiciones que incluyen el Inhibidor de Bowman-Birk (BBI) o un derivado del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de la atrofia del músculo esquelético y enfermedades generativas del músculo esquelético. Por ejemplo, las composiciones que incluyen BBI o uno de sus derivados pueden administrarse a un sujeto para prevenir o tratar la atrofia por desuso durante periodos de reposo en cama/inactividad o evitar la atrofia muscular durante vuelos espaciales. Además, la mejora funcional del músculo esquelético tras el tratamiento con una composición que incluye BBI o uno de sus derivados es indicativa de dichas composiciones, siendo útil a la hora de aliviar los síntomas y/o reduciendo la progresión de las enfermedades degenerativas del músculo esquelético incluyendo, pero no limitándose a, la distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia del músculo espinal y lesión de la médula espinal.

Antecedentes de la invención

La atrofia del músculo esquelético, la pérdida de masa muscular, está asociada con la eliminación de la señalización inducida por carga o bien durante el desuso o en condiciones de microgravedad. Esta atrofia está mediada por la reducción/inhibición de vías de señalización de crecimiento y un aumento en las vías asociado con la degradación de proteínas (Goldberg, A.L. J Biol Chem 1969 244: 3223-3229; Jaspers, S.R. y Tischler, M.E. J Appl Physiol 1984 57: 1472-1479; Loughna et al. J Appl Physiol 1986 61:173-179) . Esta rápida pérdida de fuerza y de masa muscular, especialmente en la población anciana, representa un serio problema de salud.

Como la primera respuesta a la eliminación de la carga parecen ser cambios en o bien la degradación o la síntesis de la proteína, una posible estrategia de tratamiento para reducir la atrofia muscular sería restaurar la señalización normal de cualquiera de estos procesos. La investigación sobre la señalización de las vías de crecimiento ha mostrado cambios significativos en los niveles y actividades de proteínas de señalización claves después de la descarga (Gordon et al. J Appl Physiol 2001 90: 11741183-1183; Hornberger et aL 2001 Am J Physiol Cell Physiol 281: CI 79-187; Hunter et al. 2002 Faseb J 16: 529-538; Mitchell, P.O. and Pavlath, G.K. Am J Physiol Cell Physiol 2001 281: C1706-1715) . La sobreexpresión de una proteína de señalización activa, Akt, generó una significativa hipertrofia muscular e inhibió la atrofia muscular asociada con la denervación (Bonide et al. Nat Cell Biol 2001 3: 1014-1019) . Sin embargo, el aumento de IGF-1, un potente activador de la hipertrofia muscular (Barton-Davis et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998 95: 1560315607) no inhibió la pérdida en la masa muscular asociada con la suspensión de las extremidades traseras (Criswell et al. Am J Physiol 1998 275: E373-379) . Esto es indicativo de los mecanismos desconocidos que bloquean la cascada de IGF-I iniciada de las vías de crecimiento durante el desuso.

En lugar de centrarse en las vías de crecimiento, otro método terapéutico potencial para contrarrestar la atrofia por desuso sería evitar la activación incrementada de la degradación de proteína. La pérdida de la proteína muscular, más especialmente la degradación de la proteína miofibrilar, se considera que sucede primeramente a través de la activación de una vía ubiquitina-proteasoma (Taillandier et al. Biochem J 1996 316: 65-72; Loughna et al. J Clin Invest 1997 100: 197-203; Ikemoto et al. Faseb J 2001 15: 1279-1281) y provoca disminuciones en la capacidad generadora de fuerza del músculo. Sin embargo, otras dos vías proteolíticas, la vía dependiente de Ca2+ (a través de calpaínas) y la vía lisosomal (a través de catepsinas B+L) , se han asociado con la atrofia muscular y se han implicado en la proteolisis inicial de las proteínas miofibrilares (Tidball, J.G. and Spencer, MJ. J Physiol (Lond) 2002 545: 819-828; Tischler et al. Metabolism 1990 39: 756-763) , aunque la función de estas vías en la pérdida de la proteína muscular aún no está clara (Ikemoto et al. Faseb J 2001 15: 1279-1281) . Sin embargo, las ratas alimentadas con una dieta de aislado de proteína de soja del 20% resultaron tener una actividad de calpastatina significativamente más elevada en el músculo gastronemio que las ratas alimentadas con una dieta de caseína (Nikawa et al. Nutrition 2002 18: 490-495, 2002) . Por ello, se aconsejan las dietas con proteína de soja para evitar la degradación de proteína inducida por el ejercicio en el músculo esquelético, la posible inhibición de la proteolisis mediada por calpaína (Nikawa et al. Nutrition 2002 18: 490495, 2002.) . También se han sugerido los estudios que investigan el efecto del aislado de la proteína de soja en la atrofia muscular causado por la suspensión hipocinesia para indicar que el asilado de proteína de soja produce una reducción en la proteolisis de la proteína miofibrilar en los músculos esqueléticos a través de actividades reductoras de calpaína y proteosoma, en consecuencia, para mejorar la atrofia muscular (Tada, O. y Yokogoshi, H. J Nutricional Science Vitaminology (Tokyo) 48:115-119, 2002) .

De manera alternativa, trabajos recientes han sugerido que las cascadas de proteasa de serina pueden proporcionar un mecanismo para la iniciación de la degradación proteica conduciendo a la atrofia muscular (Sangorrin et al. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2002 131: 713-723; Stevenson et al. J Physiol (Lond) : 2003 2003.044701) .

Sin embargo, hasta la fecha, no hay tratamientos farmacológicos orales conocidos para la atrofia por desuso y la estimulación eléctrica para mantener el tono muscular sigue siendo el método primario utilizado para inhibir la pérdida de músculo durante largos periodos de inactividad.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad degenerativa que conduce a la atrofia y a la debilitación muscular progresiva. La enfermedad resulta de mutaciones en el gen que codifica la proteína distrofina del citoesqueleto. La distrofina se asocia con un gran complejo de proteínas ligadas a la membrana, junto el complejo de distrofina-glicoproteina (DGC) , que se considera necesaria para la estabilidad normal de la membrana celular del músculo. La pérdida de distrofina y el DGC asociado, resulta en la integridad estructural comprometida de la membrana del plasma muscular que produce ciclos dañinos de necrosis muscular y regeneración.

Para evitar la DMD, será posiblemente necesario sustituir terapéuticamente o bien la propia distrofina o cualquier otra proteína capaz de restaurar la función adecuada del músculo. Sin embargo, otras terapias pueden mejorar enormemente la calidad de vida y reducir la gravedad de la enfermedad, mientras se superan las dificultades de sustitución de la proteína.

Se sugiere que la pérdida de la integridad de la membrana de los músculos en pacientes con DMD resulta en un influjo aumentado de calcio extracelular, conduciendo a una activación de las vías de degradación de la proteína y la estimulación de procesos inflamatorios. Por ello, se han realizado varios intentos para reducir la activación de la vía de la degradación de la proteína y/o inhibir la estimulación de la respuesta inflamatoria.

Por ejemplo, se ha mostrado una correlación entre la proteasa dependiente de calcio o la actividad de calpaína y el músculo distrófico y la necrosis muscular. La sobreexpresión del transgen de calpastatina, un inhibidor endógeno específico de calpaínas ha demostrado reducir la patología distrófica en ratones mdx, un modelo murino de la distrofia muscular Duchenne (Spencer, M.J. and Mellgren, R.L. Human Molecular Genetics 2002 11 (21) :2645-55) . La administración de la leuptina inhibidora de calpaína también se ha correlacionado con la retención del tamaño de miofibra en el modelo murino mdx. (Badalamente, M.A. and Stracher, A. Muscle & Nerve2000 23 (l) :106-ll) .

Una proteasa similar a la tripsina, como la distripisina también ha resultado ser notablemente activada en la fracción microsomal del músculo inmediatamente antes del comienzo de signos clínicos en ratones mdx. El mesilato de camostato, un inhibidor de bajo peso molecular de proteasas similares a la tripsina, incluyendo la distripsina, se ha sugerido como un fármaco candidato para la distrofia muscular de Duchenne (Sawada et al. Biological & Pharmaceutical Bulletin 2003 26 (7) :1025-7) . La inyecciones directas de un estabilizador de mastocitos, cromolina, han demostrado incrementar la fuerza en los ratones mdx ejercitados (Granchelli et al., Res. Commun.... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una composición que comprende el Inhibidor de Bowman-Birk o un derivado del mismo en la fabricación de un medicamento para su administración a un sujeto que sufre una enfermedad o trastorno degenerativos del músculo esquelético para mejorar la función del músculo esquelético en dicho sujeto o para aliviar los síntomas o retardar la progresión de la enfermedad en dicho sujeto.

2. Utilización según la reivindicación 1, donde se formula el medicamento para administración oral.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en la que se formula el medicamento para la administración como un suplemento dietético.

4. Utilización de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la composición comprende el concentrado del Inhibidor de Bowman-Birk.

5. Utilización de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la función mejorada del músculo esquelético incluye una fuerza muscular incrementada o aumento de masa muscular.

6. Utilización de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en donde la enfermedad o trastorno degenerativo del músculo esquelético es la distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal o lesión de la médula espinal.

7. Una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno degenerativos del músculo esquelético, la composición que comprende el Inhibidor del Bowman-Birk o un derivado del mismo.

8. Una composición para su uso según la reivindicación 7 en donde se formula la composición para administración oral.

9. Una composición para su uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8 en donde la composición se formula para administración como un suplemento dietético.

10. Una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 9 donde la composición comprende el Concentrado del Inhibidor de Bowman-Birk.

11. Una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 10 en donde el tratamiento mejora la función del músculo esquelético que comprende la fuerza muscular o aumento de masa muscular.

12. Una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 11 en el que la enfermedad o trastorno degenerativos del músculo esquelético o de la enfermedad es la distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal o lesión de la médula espinal.