Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado preparadas por coacervación.

Una composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado que comprende:

(a) una partícula central que contiene el fármaco, y

(b) una membrana coacervada en solvente que recubre dicha partícula central que contiene el fármaco, quecomprende una combinación de un polímero no soluble en agua y un formador de poros orgánico o inorgánicogastrosoluble a un ratio de 90/10 a 50/50, donde la cantidad de dicha membrana coacervada en solvente derevestimiento oscila entre el 10% y el 50% en peso, basándose en el peso de la partícula central recubierta quecontiene el fármaco y esta partícula recubierta que contiene el fármaco tiene un tamaño de partícula medio nosuperior a 400 μm, y donde dicha composición presenta las propiedades siguientes:

(1) dicha composición presenta un enmascaramiento del sabor aceptable cuando la composición se coloca en lacavidad oral durante al menos 60 segundos; y

(2) dicha composición libera no menos del 75% del fármaco en 30 minutos, cuando se testa la disolución empleandoUnited States Pharmacopoeia Apparatus 1 (Cestas@100 rpm en 900 mL de solución tampón a un pH de 1.2).

Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado preparadas por coacervación

Campo técnico

La presente invención se refiere a la composición de un comprimido que se disuelve en la boca (ODT) , que comprende micropartículas de sabor enmascarado de uno o más ingredientes activos farmacéuticos de administración oral para el tratamiento de enfermedades y microgránulos de dispersión rápida que comprenden un dispersante y un alcohol de azúcar o un sacárido, o una mezcla de los mismos, teniendo cada alcohol de azúcar o sacárido un diámetro de partícula adecuado no superior a 30 !m. La composición de ODT multiparticulada contiene microgránulos de dispersión rápida y partículas centrales que contienen el fármaco (cristales o gránulos, perlas o pellets de uno o más ingredientes activos farmacéuticos) microencapsuladas mediante coacervación (separación de fases) con una membrana de enmascaramiento del sabor que comprende un polímero no soluble en agua en combinación con uno o más formadores de poros, tales como sales inorgánicas u orgánicas que son prácticamente insolubles en agua y saliva, aunque solubles en una solución tampón ácida. La composición ODT se dispersa rápidamente en contacto con la saliva, cuando se coloca en la cavidad oral, formando una suspensión homogénea y fácil de tragar que contiene partículas recubiertas que ofrecen un enmascaramiento del sabor aceptable y proporcionan una liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis tras entrar en el estómago, mejorando así la probabilidad de conseguir una bioequivalencia con un producto de liberación inmediata (IR) . La invención proporciona además un método para fabricar comprimidos que se dispersan oralmente, que comprenden microgránulos que se dispersan rápidamente y micropartículas con un enmascaramiento del sabor aceptable (cristales, pellets, gránulos o perlas que contiene el fármaco) , con un tamaño medio de partícula no superior a 400 !m, más concretamente no más de 300 !m, para proporcionar una sensación suave en la boca que no deja ningún regusto (ningún sabor arenoso o yesoso) después de tragar la suspensión.

Antecedentes de la invención Existen dos tipos de formas de administración generalmente empleados para la medicación por vía oral: comprimidos y cápsulas. No obstante, estas formas de administración presentan varias desventajas. Por ejemplo, se calcula que el 50% de la población tiene problemas para tragar los comprimidos (véase Seager en Journal of Pharmacol, and Pharm. 50, páginas 375-382, 1998) ; en particular, las personas mayores tienen dificultades para tragar los comprimidos y cápsulas, al igual que los niños que no pueden o no quieren tragarlos. Esto se traduce en un mal seguimiento del tratamiento, o incluso en un incumplimiento del mismo, lo que afecta negativamente a su eficacia. El sabor amargo de muchos activos impide que la medicación se pueda espolvorear fácilmente sobre los alimentos, como la compota de manzana, un método habitualmente empleado para administrar medicación a los niños. La forma de administración individual con comprimidos o cápsulas también resulta incómoda para las personas que se desplazan constantemente, que a menudo no disponen de agua potable u otros líquidos. Los comprimidos masticables que comprenden partículas de sabor enmascarado y que se pueden masticar sin experimentar un sabor amargo se introdujeron no hace mucho y se han hecho muy populares para los niños.

Por lo general, los núcleos que contienen el fármaco amargo incorporados en los comprimidos masticables presentan un revestimiento grueso de polímeros generalmente no solubles en agua, como etilcelulosa, para evitar la fractura durante la compresión y/o masticado del comprimido, con la consiguiente fuga del activo amargo. Por lo tanto, la liberación sustancialmente completa del fármaco de estos comprimidos masticables en el tracto gastrointestinal puede llevar dos horas o más. Más recientemente se han introducido formas de administración de un comprimido bucodisoluble (ODT) , que se disuelve o dispersa rápidamente en la cavidad oral y, por tanto, se puede tomar sin agua. Estos medicamentos son cómodos para todos, particularmente para las personas mayores, los niños y las personas que se desplazan constantemente.

Una formulación de comprimido bucodisoluble ideal que comprende microgránulos de dispersión rápida y micropartículas que contienen el fármaco (cristales, pellets, gránulos o perlas que contienen el fármaco) con una membrana que enmascara el sabor (si resulta necesario) se dispersaría rápidamente en contacto con la saliva de la cavidad oral formando una suspensión homogénea y fácil de tratar que contiene partículas del fármaco con el sabor enmascarado, que tienen un diámetro de partícula medio no superior a 400 !m para proporcionar una sensación suave en la boca que no deja ningún regusto (es decir, una liberación pequeña o mínima sin un sabor arenoso o yesoso) hasta que se traga, y que proporcionaría una liberación rápida y sustancialmente completa tras llegar al estómago, a fin de alcanzar una bioequivalencia con el producto de referencia.

Como se ha indicado anteriormente, la mayor parte de los ingredientes activos farmacéuticos del mercado son amargos en cierta medida. Típicamente, para eliminar/minimizar la liberación de fármaco en la cavidad oral, en la práctica anterior se sometía la sustancia amarga del fármaco a un enmascaramiento del sabor, proporcionando una membrana de polímero gruesa alrededor de la partícula del fármaco, normalmente mediante microencapsulación (coacervación por separación de fases) o revestimiento con un lecho fluido para preparar formas de administración de liberación inmediata (comprimidos masticables, pulverizadores, sobrecitos, suspensiones) . No obstante, el revestimiento con polímeros no solubles en agua, como etilcelulosa (EC) , acetato de celulosa (CA) , ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, Eudragit® RS, RL, L, S y polímeros NE30D, resulta en unos perfiles de disolución más lenta y en ocasiones imprime unas propiedades de liberación sostenida.

Varios productos comercializados, que son típicamente formas de administración de liberación inmediata de base efervescente o convencional, presentan una rápida aparición de la acción con un Tmax de aproximadamente una hora o menos. Una consecuencia no deseable del enmascaramiento del sabor utilizando un polímero no soluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua es, en general, la liberación más lenta del fármaco en el tracto gastrointestinal. Eudragit EPO o E100, un copolímero compuesto por metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres de ácido metacrílico neutros con un peso molecular medio de 150, 000 y un pKa de 6, 3, es soluble en los fluidos gástricos por debajo de un pH 5, mientras que se hincha y/o es permeable en agua y soluciones tampón de un pH superior a 5.0. La saliva tiene típicamente un rango de pH de 6.7 a 7.4. Por tanto, es probable que se consiga un enmascaramiento del sabor efectivo en la cavidad oral, aunque durante un tiempo muy limitado, si el núcleo del fármaco está recubierto con Eudragit E100/EPO solamente o en combinación con un agente soluble en agua.

EP0357369 divulga un dispositivo (comprimido, cápsula, perla) para la liberación controlada de una o más sustancias activas en un entorno de uso, comprendiendo dicho dispositivo un núcleo de las mencionadas sustancias, con o sin uno o más excipientes, rodeados de una o más membranas asimétricas (10-20 % de un éter de celulosa o etilcelulosa o acetato butirato de celulosa) . Los agentes formadores de poros no están presentes en la formulación final.

El método para producir micropartículas de sabor enmascarado (tamaño medio de partícula de unos 100-400 !m) de conformidad con la presente invención que comprenden uno o más ingredientes activos farmacéuticos amargos incluye la microencapsulación (coacervación en solvente por separación de fases) de partículas centrales que contienen el fármaco (cristales, microgránulos, perlas esferonizadas/extruídas o recubiertas del fármaco) con una mezcla de un polímero no soluble en agua, como etilcelulosa o uno o más formadores de poros gastrosolubles, como sales inorgánicas u orgánicas, a un ratio aproximado de 50/50 a 95/5 para una ganancia de peso no inferior al 5% aproximadamente y no superior al 50% aproximadamente, basándose en el peso total de la partícula recubierta.

Este proceso mejorado de coacervación en solvente incluye la adición/suspensión de un agente formador de poros micronizado en el depósito de coacervación a una temperatura elevada, normalmente de entre 50 y 65ºC, más específicamente a unos 58ºC durante la fase de endurecimiento/formación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado que comprende:

(a) una partícula central que contiene el fármaco, y

(b) una membrana coacervada en solvente que recubre dicha partícula central que contiene el fármaco, que comprende una combinación de un polímero no soluble en agua y un formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble a un ratio de 90/10 a 50/50, donde la cantidad de dicha membrana coacervada en solvente de revestimiento oscila entre el 10% y el 50% en peso, basándose en el peso de la partícula central recubierta que contiene el fármaco y esta partícula recubierta que contiene el fármaco tiene un tamaño de partícula medio no superior a 400 !m, y donde dicha composición presenta las propiedades siguientes:

(1) dicha composición presenta un enmascaramiento del sabor aceptable cuando la composición se coloca en la cavidad oral durante al menos 60 segundos; y

(2) dicha composición libera no menos del 75% del fármaco en 30 minutos, cuando se testa la disolución empleando United States Pharmacopoeia Apparatus 1 (Cestas@100 rpm en 900 mL de solución tampón a un pH de 1.2) .

2.La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 1 comprende asimismo:

(c) microgránulos de dispersión rápida con un tamaño de partícula medio no superior a 300 !m, y que comprenden: i) un dispersante y ii) un alcohol de azúcar, un sacárido o una combinación de los mismos, donde dichos microgránulos de dispersión rápida tienen un diámetro de partícula medio no superior a 30 !m, y

(d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde dicha composición tiene forma de un comprimido y este comprimido presenta las propiedades siguientes:

(1) una friabilidad no superior al 1%; y

(2) se disuelve con la saliva en la cavidad bucal en el plazo de 60 segundos.

3.La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 1, donde dicha partícula central que contiene el fármaco comprende una perla recubierta del fármaco que contiene una partícula inerte recubierta con uno o más ingredientes activos farmacéuticos y un aglutinante polimérico.

4. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 1, donde dicha partícula central que contiene el fármaco es un microgránulo o una perla esferonizada/extruída que comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos, un aglutinante polimérico, un diluyente/relleno hidrófilo y, opcionalmente, un aromatizante, un edulcorante y/o un dispersante.

5. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 2, donde dicha composición comprende micropartículas de sabor enmascarado que no liberan más del 10% del fármaco en tres minutos, cuando la disolución se testa en un fluido de saliva simulado (pH 6.7-7.4) .

6. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 1, donde dicho fármaco es un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable que precisa de un enmascaramiento del sabor.

7. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 1, donde dicho fármaco comprende un ingrediente activo farmacéutico seleccionado del grupo compuesto por cetirizina, fexofenadina, sumatriptán, eletriptán, zolmitriptán, ondasetrón, granisetrón, tiagabina, tizanidina, zolpidem, zaleplon, zafirlukast, montelukast, sildenafilo, vardenafilo, tadalafil, sus sales o mezclas de los mismos.

8. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 1, donde dicho polímero no soluble en agua se selecciona del grupo compuesto por etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímero de éster metacrílico neutro, copolímeros de amonio metacrilato y mezclas de los mismos, y dicho formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble se selecciona del grupo compuesto por carbonato cálcico, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y mezclas de los mismos.

9. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 2, donde dicho polímero no soluble en agua se selecciona del grupo compuesto por etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímero de éster metacrílico neutro, copolímeros de amonio metacrilato y mezclas de los mismos, y dicho formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble se selecciona del grupo compuesto por carbonato cálcico, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato

férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y mezclas de los mismos.

10. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 2, donde el ratio de dicho dispersante con respecto a dicho alcohol de azúcar, sacárido o combinación de los mismos en los microgránulos de dispersión rápida oscila entre 90/10 y 99/1.

11. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 2, donde el ratio de dichos microgránulos de dispersión rápida con respecto a las mencionadas micropartículas de sabor enmascarado oscila entre 5/1 y 1/1.

12. La composición de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 2, en forma de un ODT (comprimido bucodisoluble) , donde dichos microgránulos de dispersión rápida comprenden un dispersante seleccionado del grupo compuesto por crospovidona, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulado, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y mezclas de los mismos, y un alcohol de azúcar o sacárido seleccionado del grupo compuesto por manitol, xilitol, sorbitol, maltol, maltitol, lactosa, sacarosa, maltosa y combinaciones de los mismos.

13. Un método para fabricar una composición de multipartículas de sabor enmascarado que comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos, donde dicho método comprende los pasos siguientes:

(a) preparación de las partículas centrales que contienen el fármaco y que comprenden uno o más ingredientes activos farmacéuticos, revistiendo con una solución que comprende un aglutinante polimérico y dicho ingrediente o ingredientes activos farmacéuticos unas partículas inertes en un revestidor de lecho fluido, o preparar microgránulos granulando uno o más ingredientes activos farmacéuticos, uno o más aglutinantes poliméricos, un relleno/diluyente hidrófilo y, opcionalmente, un aromatizante, un edulcorante y/o un dispersante en un granulador planetario o de alta fuerza de corte, o mediante granulación-extrusión, esferonización de uno o más ingredientes activos farmacéuticos, un aglutinante polimérico y uno o más rellenos/diluyentes; y

(b) aplicación en las partículas centrales que contienen el fármaco una membrana que comprende una mezcla de un polímero no soluble en agua y un formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble a un ratio de 90/10 a 50/50 mediante separación de fases inducida por temperatura en un sistema de solvente orgánico, comprendiendo dicha membrana de revestimiento aproximadamente entre un 10% y un 50% del peso total de las partículas recubiertas, donde dicha composición presenta las propiedades siguientes:

(1) dicha composición presenta un enmascaramiento del sabor aceptable cuando la composición se coloca en la cavidad oral durante al menos 60 segundos; y (2) dicha composición libera no menos del 75% del ingrediente o ingredientes activos farmacéuticos en 30 minutos, cuando se testa la disolución empleando United States Pharmacopoeia Apparatus 1 (Cestas@100 rpm en 900 mL de solución tampón a un pH de 1.2) .

14. El método de la reivindicación 13, que comprende también:

(c) granulación de un dispersante con un alcohol de azúcar, un sacárido o una combinación de los mismos, teniendo cada uno un diámetro de partícula medio no superior 30 !m, con agua o una mezcla de alcohol-agua, para producir gránulos con un tamaño de partícula medio no superior a 400 !m;

(d) mezcla de las micropartículas de sabor enmascarado del paso (b) con los microgránulos de dispersión rápida del paso (c) y, opcionalmente, con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables; y

(e) compresión de las micropartículas mezcladas de sabor enmascarado con los microgránulos de dispersión rápida del paso (d) hasta formar comprimidos, empleando una prensa para comprimidos equipada con un sistema de lubricación externo para prelubricar los moldes y los punzones,

donde dicha composición presenta al menos una de las propiedades siguientes:

(1) se dispersa con la saliva en la cavidad oral; (2) no deja ningún regusto después de tragarla; (3) proporciona una liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis tras entrar en el estómago; o (4) donde dicha composición, cuando se testa la disolución utilizando United States Pharmacopoeia Apparatus 1 (cestas@100 rpm en 900 mL de solución tampón) libera no más del 10% del ingrediente o los ingredientes activos farmacéuticos en unos tres minutos en una solución tampón de saliva simulada a un pH de 6.8.

15. El método de la reivindicación 14, donde dichos microgránulos de dispersión rápida comprenden un dispersante seleccionado del grupo compuesto por crospovidona, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio

reticulado e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y un alcohol de azúcar o sacárido seleccionado del grupo compuesto por manitol, xilitol, sorbitol, maltol, maltitol, lactosa, sacarosa, maltosa y combinaciones de los mismos, teniendo cada uno un diámetro de partícula medio no superior a 30 !m, donde el comprimido adquiere la forma de un ODT (comprimido bucodisoluble) .

16. El método de la reivindicación 13, donde dichas partículas centrales que contienen el fármaco están recubiertas con una mezcla de etilcelulosa no soluble en agua y carbonato cálcico a un ratio de 90/10 a 50/50 para una ganancia de peso no inferior al 10% y no superior al 50%, basándose en el peso total de la partícula recubierta.

17. El método de la reivindicación 13, donde las partículas centrales que contienen el fármaco se preparan aplicando una capa de una solución que comprende un aglutinante polimérico y uno o más ingredientes activos farmacéuticos sobre esferas de azúcar o esferas de celulosa en un revestidor de lecho fluido.

18. El método de la reivindicación 13, donde las partículas centrales que contienen el fármaco se preparan mediante un proceso de un granulador planetario o de alta velocidad de corte o dichas perlas se preparan mediante un proceso de granulación-extrusión-esferonización que comprende un ingrediente activo farmacéutico, un aglutinante polimérico y uno o más rellenos/diluyentes.

19. El método de la reivindicación 13, donde dicho polímero no soluble en agua se selecciona del grupo compuesto por etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímeros de amoniometacrilato y mezclas de los mismos, y dicho formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble se selecciona del grupo compuesto por carbonato cálcico, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y mezclas de los mismos.

20. El método de la reivindicación 13, donde el ingrediente o ingredientes activos farmacéuticos se seleccionan del grupo compuesto por antagonistas del receptor de la histamina H2, inhibidores de la bomba de protones, agonistas de 5-HT3, antagonistas del receptor de la histamina H1, fármacos antiepilépticos, agonistas adrenérgicos de acción central, somníferos, fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, sales y mezclas de los mismos.

21. El método de la reivindicación 13, donde dicho ingrediente o ingredientes activos farmacéuticos se encuentran presentes en cantidades suficientes para ser administrados por vía oral a un paciente, conforme a un régimen de administración prescrito, para proporcionar eficacia terapéutica.

22. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 1, donde dicha partícula central que contiene el fármaco comprende un fármaco seleccionado del grupo compuesto por antagonistas del receptor de la histamina H2, inhibidores de la bomba de protones, agonistas de 5-HT3, antagonistas del receptor de la histamina H1, fármacos antiepilépticos, agonistas adrenérgicos de acción central, somníferos, fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, sales y mezclas de los mismos.

23. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 2, donde dicha partícula central que contiene el fármaco comprende un fármaco antiepiléptico.

24. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 23, donde la partícula central que contiene el fármaco es una perla recubierta del fármaco que comprende una partícula inerte recubierta de un fármaco antiepiléptico y un aglutinante polimérico.

25. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 23, donde la partícula central que contiene el fármaco es un microgránulo que comprende un fármaco antiepiléptico, un aglutinante polimérico, un diluyente/relleno hidrófilo y, opcionalmente, un aromatizante, un edulcorante y/o un dispersante.

26. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 25, donde dicho polímero no soluble en agua se selecciona del grupo compuesto por etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, copolímero de éster metacrílico neutro, copolímeros de amonio metacrilato y mezclas de los mismos, y dicho formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble se selecciona del grupo compuesto por carbonato cálcico, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio y mezclas de los mismos.

27. La composición farmacéutica de multipartículas de sabor enmascarado de la reivindicación 25, donde dicho polímero no soluble en agua es etilcelulosa y el formador de poros orgánico o inorgánico gastrosoluble es carbonato cálcico.