Composiciones farmacéuticas que comprenden brivaracetam.

Una composición farmacéutica de liberación sostenida en la forma de un comprimido que comprende, como ingrediente activo, Brivaracetam y, como excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 10% a 80% en peso de al menos un agente de matriz hidrófilo, con respecto al peso total del núcleo del comprimido, siendo el agente de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa que es un polímero gelificante hidrófilo que tiene una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento

(20°C).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/056570.

Solicitante: UCB PHARMA, S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: 60, ALLÉE DE LA RECHERCHE 1070 BRUSSELS BELGICA.

Inventor/es: FANARA, DOMENICO, BERWAER, MONIQUE, EECKMAN,FRÉDÉRIC.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K31/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas que comprenden brivaracetam

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende Brivaracetam.

La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 01/62726 divulga derivados de 2-oxo-1pirrolidina y métodos para su preparación. Particularmente, divulga el compuesto (2S) -2-[ (4R) -2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il]butanamida conocido bajo el nombre no registrado internacional Brivaracetam.

El Brivaracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Pruebas clínicas evaluaron la eficacia y la seguridad del Brivaracetam (5, 20, 50 y 150 mg al día) en el tratamiento complementario de pacientes adultos (16-65 años) con crisis epilépticas de inicio parcial resistentes, con o sin generalización secundaria.

Uno de los objetivos buscados actualmente en el desarrollo de composiciones farmacéuticas que se puedan administrar oralmente es controlar la liberación de sustancias farmacéuticamente activas de modo que se puedan administrar en pocas dosis diarias, idealmente en una sola dosis diaria.

El Brivaracetam es un ingrediente activo muy soluble en agua (alrededor de 700 mg/ml) , y no es obvio que frene la liberación del fármaco.

Por otra parte, otro problema consiste en la reducción de la velocidad de liberación, mientras se mantiene un tamaño razonable para la forma farmacéutica aportada a los pacientes.

Sorprendentemente, se descubrió que era posible controlar exactamente la velocidad de liberación de la sustancia farmacológica de modo que se pudiera administrar en pocas dosis diarias, e incluso en una dosis diaria y de ese modo proporcionar un efecto terapéutico durante al menos 16 horas cuando se administra a un paciente.

Considerando que el Brivaracetam se clasifica como BCS I, la disolución in vitro resultante (USP <711> aparato n° 2) en un medio acuoso tamponado tiene que mostrar una liberación de fármaco de no más de 40% después de 1 hora de disolución, de 35% - 80% después de 4 horas de disolución y de no menos de 80% después de 16 horas de disolución. Preferiblemente, un perfil de no más de 35% después de 1 hora de disolución, de 40% - 75% después de 4 horas de disolución y de no menos de 80% después de 16 horas de disolución. Más preferiblemente, un perfil de no más de 30% después de 1 hora de disolución, de 45% - 70% después de 4 horas de disolución y de no menos de 80% después de 16 horas de disolución.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida en la forma de un comprimido que comprende, como ingrediente activo, Brivaracetam y, como excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 10% a 80% en peso de al menos un agente de matriz hidrófilo, con respecto al peso total del núcleo del comprimido, siendo el agente de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa que es un polímero gelificante hidrófilo que tiene una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C) .

El término "ingrediente activo", según se usa en la presente memoria, se define como una sustancia que tiene un efecto terapéutico.

La cantidad del ingrediente activo presente en la composición farmacéutica de la invención puede variar dependiendo del paciente al que se administran las composiciones y de la enfermedad específica que se vaya a tratar.

El término "núcleo del comprimido", según se usa en la presente memoria, se define como la composición farmacéutica sin revestimiento. Todos los porcentajes se dan en peso del peso total del núcleo del comprimido, excepto cuando se señale otra cosa.

El término "agente de matriz hidrófilo", según se usa en la presente memoria, se define como un excipiente farmacéutico aceptable que genera un gel en contacto con agua. Un "agente de matriz hidrófilo" es un material que es un polímero dispersable en agua que controla la velocidad.

Polímeros gelificantes hidrófilos adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa. Para cualquier tipo de polímero dado, el uso de un material con un peso molecular medio superior proporciona una viscosidad superior en solución acuosa de cualquier concentración dada; de ahí que el uso de un peso molecular superior permita generalmente el uso de una menor cantidad de polímero para alcanzar el retardo de disolución requerido. Los polímeros usados son habitualmente los que dan una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C) , generalmente más de 250 mPa.s, y preferiblemente más de 500 mPa.s. Se prefiere especialmente hidroxipropilmetilcelulosa que tiene 18-29% de sustitución de metoxilo y 7-10% de sustitución de hidroxipropilo, y que tiene un peso molecular medio en número de al menos 20.000 g/mol. Tales polímeros incluyen los vendidos por Colorcon bajo los nombres comerciales Methocel® K4M, Methocel® K15M, Methocel® K100M y Polyox®WSR.

Los agentes de matriz hidrófilos pueden estar presentes en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos.

Los agentes de matriz hidrófilos usados preferiblemente según la presente invención son hidroxipropilmetilcelulosas, tales como Methorel® K, o poli (óxido de etileno) , tal como Polyox® WSR.

Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 10 a 80% en peso de agente de matriz hidrófilo con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

Particularmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 10 a 75% en peso de agente de matriz hidrófilo.

Preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 15 a 70% en peso de agente de matriz hidrófilo; más preferiblemente de 20, 0 a 65% en peso de agente de matriz hidrófilo; y lo más preferiblemente de 20, 0 a 60% en peso de agente de matriz hidrófilo con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

Habitualmente, la superficie específica del núcleo del comprimido está comprendida entre 2 mm-1 y 0, 3 mm-1. Preferiblemente, está comprendida entre 1, 7 y 0, 5 mm-1. Más preferiblemente, está comprendida entre 1, 3 y 0, 6 mm-1. Se entiende que la "Superficie Específica" es la relación entre la superficie del comprimido del núcleo y el volumen del comprimido del núcleo.

La composición farmacéutica de la invención también puede comprender adyuvantes de procesamiento tales como un agente deslizante, un lubricante, un diluyente y aglutinantes, como un excipiente dentro de los núcleos de los comprimidos.

El término "agente deslizante", según se usa en la presente memoria, se define como un agente que mejora la fluidez del polvo y así el llenado de la máquina de granulación y la prensa para comprimidos. El agente deslizante puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un solo compuesto o en la forma de una mezcla de compuestos.

Ejemplos de agentes deslizantes son, pero no se limitan a, talco, almidones, ácido esteárico y sílice coloidal anhidra. Un agente deslizante preferido según la presente invención es sílice coloidal anhidra, tal como Aerosil 200®.

Habitualmente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0, 0 a 3, 0% en peso de agente deslizante. Preferiblemente, la composición farmacéutica según la presente invención comprende de 0, 0 a 1, 5% en peso de agente deslizante.

La composición farmacéutica de la invención también puede comprender un lubricante, como excipiente dentro del núcleo del comprimido.

El término "lubricante", según se usa en la presente memoria, se define como un agente capaz de disminuir la adhesión de un polvo a los troqueles y la fricción entre partículas. El lubricante... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida en la forma de un comprimido que comprende, como ingrediente activo, Brivaracetam y, como excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 10% a 80% en peso de al menos un agente de matriz hidrófilo, con respecto al peso total del núcleo del comprimido, siendo el agente de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa que es un polímero gelificante hidrófilo que tiene una viscosidad de más de 100 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento (20°C) .

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende gránulos y una fase externa, conteniendo dichos gránulos brivaracetam y conteniendo dicha fase externa al menos un agente de matriz hidrófilo.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende brivaracetam y un polímero de control de la velocidad dispersable en agua como agente de matriz hidrófilo.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 20 a 60% en peso de agente de matriz hidrófilo.

5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la superficie específica del núcleo del comprimido está comprendida entre 2 mm-1 y 0, 3 mm-1.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 0, 0 a 1, 5% en peso de agente deslizante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 0, 5 a 2, 0% en peso de lubricante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende de 1 a 70% en peso de aglutinante con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende, como aglutinante, un polímero soluble en agua que tiene valores de viscosidad menores de 500 mPa.s en solución acuosa al 2 por ciento.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10, 0 a 80, 0% de agente de matriz hidrófilo, de 0, 0 a 75% de diluyente, de 0, 0 a 80% de aglutinante, de 0, 0 a 3, 0% de agente deslizante y de 0, 0 a 5, 5% de lubricante, con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0, 0 a 75% de lactosa, de 0, 0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0, 0 a 3, 0% de sílice coloidal anhidra y de 0, 0 a 5, 5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido; preparándose esta composición mediante compresión directa.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0, 0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0, 0 a 40% de lactosa, de 0, 0 a 5% de polivinilpirrolidona,

de 0, 0 a 3, 0% de sílice coloidal anhidra y de 0, 0 a 5, 5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido; preparándose esta composición mediante granulación en húmedo.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende Brivaracetam como ingrediente activo y de 10 a 80% de hidroxipropilmetilcelulosa, de 0, 0 a 80% de celulosa microcristalina, de 0, 0 a 75% de lactosa, de 0, 0 a 40% de almidón de maíz pregelatinizado,

de 0, 0 a 3, 0% de sílice coloidal anhidra y de 0, 0 a 5, 5% de estearato magnésico, con respecto al peso total del núcleo del comprimido; preparándose esta composición mediante granulación en húmedo.