Composición farmacéutica que es para ser usada en el tratamiento de la depresión,

la adicción al alcohol y/o la dependencia del alcohol, la tensión premenstrual, el síndrome premenstrual o el trastorno disfórico premenstrual y comprende 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1''-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1''-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona situados dentro de una gama de valores que va desde 5 ng/ml hasta 500 ng/ml por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a continuación de la administración

Composiciones farmacéuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al ámbito de la química medicinal y a las composiciones farmacéuticas que son útiles para tratar trastornos del ánimo y estados similares. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma que proporcionan niveles terapéuticos sostenidos en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, considerándose también maneras de tratar estos trastornos administrando las composiciones farmacéuticas.

La 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona es un esteroide neuroactivo sintético. Su diana molecular primaria es el receptor tipo A del ácido ?-aminobutírico (GABA_A), donde actúa como un modulador alostérico positivo de la función de los canales. Como otras clases de moduladores GABA_A, tales como las benzodiacepinas y otros ligandos de los sitios de las benzodiacepinas, los esteroides neuroactivos tienen una serie de indicaciones potenciales, tales como para el tratamiento de trastornos del sueño (véanse, p. ej., Edgar, D.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-29 (1997), Friess, E. et al., Am. J. Physiol. 272 (Endocrin. Metab. 35):E885-91(1997)), de la ansiedad (véanse, p. ej., Purdy, R.H. et al., Proc. Natl. Acad Sci. 88:4553-57 (1991), Vanover, K.E. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:337-45 (2000), Ströhle, A. et al., Arch. Gen. Psychiatry 60:161-68 (2003)), de la depresión (véanse, p. ej., Dong, E. et al., Proc. Natl. Acad Sci. 98:2849-54 (2001), Rupprecht, R. y Holsboer, F., Trends Neurosci. 22:410-16 (1999), Uzunova, V. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:3239-44 (1998)), de la epilepsia (véanse, p. ej., Carter, R.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:1284-95 (1997), Laxer, K. et al., Epilepsia 41:1187-94 (2000), Kerrigan, J.F. et al., Epilepsy Res. 42:133-39 (2000)) y del síndrome premenstrual (PMS) y del trastorno disfórico premenstrual (PMDD) (véanse, p. ej., Rapkin, A.J. et al., Obs. Gyn. 90:709-14 (1997), Monteleone, P. et al., Eu. J. Endocrinol. 142-269-73 (2000), Smith, M.J. et al., Biol. Psychiatry 54:757-62 (2003)).

El documento WO 00166614 da a conocer esteroides sustituidos con 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-heterociclos, y entre otros la 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona y su uso como sedantes/hipnóticos y para inducir anestesia.

Las Patentes U.S. Núms. 5.939.545 y 6.277.838 tratan acerca de compuestos de fórmula:

como compuestos que son útiles en el tratamiento o la prevención del estrés o de la ansiedad, o de trastornos del ánimo entre los que se incluyen la depresión, el síndrome premenstrual o la depresión posnatal. Véase p. ej. en el '838 el texto que va desde la col. 60, línea 60, hasta la col. 61, línea 65. Un compuesto de este tipo es la 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona:

Véase Vanover, K.E. et al., Psychopharmacology 155:285-91 (2001).

Breve exposición de la invención

La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que está destinada a ser usada como se especifica en las reivindicaciones, comprende 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, y proporciona niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona que están situados dentro de la gama de valores que va desde 5 ng/ml hasta 500 ng/ml por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a continuación de la administración. Los niveles diana en plasma para tratar trastornos del ánimo y estados similares en los humanos van desde aproximadamente 5 ng/ml hasta aproximadamente 500 ng/ml, y en particular desde aproximadamente 50 ng/ml hasta aproximadamente 250 ng/ml. Es de esperar que se produzcan efectos secundarios en el sistema nervioso central y otros efectos secundarios a niveles en plasma de más de aproximadamente 500 ng/ml.

La composición farmacéutica según la presente invención es para ser usada para tratar un estado o trastorno para cuyo tratamiento sean beneficiosos los niveles terapéuticos sostenidos en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. El estado es un trastorno del ánimo, seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de depresión, adicción al alcohol y/o dependencia del alcohol, tensión premenstrual, síndrome premenstrual o trastorno disfórico premenstrual.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una representación gráfica de los niveles de concentración en plasma referidos al tiempo.

La Fig. 2 es una representación gráfica de los niveles de concentración semilogarítmica en plasma referidos al tiempo.

La Fig. 3 es una representación gráfica de un registro gráfico normalizado para la dosis de una concentración en plasma referida al tiempo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención aporta una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de uno o varios estados o trastornos en un humano como se especifica en las reivindicaciones, cuya composición proporciona un nivel terapéutico sostenido en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona como se especifica en las reivindicaciones. En una realización, la formulación farmacéutica es una forma posológica oral sólida. Un estado o trastorno tratable con una composición farmacéutica de la presente invención se selecciona de entre los miembros del grupo que consta de depresión, adicción al alcohol, dependencia del alcohol, tensión premenstrual, síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual.

Los estudios clínicos sugieren que la 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona tiene las siguientes propiedades farmacocinéticas en los humanos a continuación de la dosificación oral: (1) absorción rápida con un T_máx que va desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas; (2) niveles de C_máx variables entre sujetos; (3) valores C_máx mayores que los proporcionales a la dosis; y (4) valores T_1/2 que fueron de promedio de aproximadamente 12 horas en cinco grupos de dosificación distintos. Véase la siguiente Tabla 1. En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos tales como el AUC (AUC = área bajo la curva), la C_máx y el t_máx se refieren a valores medios. Los valores que se indican entre paréntesis corresponden a las desviaciones características.

Dadas estas propiedades farmacocinéticas, se cree que las composiciones capaces de proporcionar niveles en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona en una gama terapéutica definida serán beneficiosas para tratar trastornos que requieran unos niveles terapéuticos sostenidos del fármaco en plasma, tales como los trastornos del ánimo y estados similares. Estos niveles sostenidos en plasma pueden ser llevados a efecto usando tecnologías apropiadas, como p. ej. formulaciones de liberación controlada. Se cree que tales formulaciones proporcionarán en comparación con las formulaciones de liberación inmediata ventajas tales como una eficacia sostenida, unos reducidos efectos secundarios y una mayor facilidad de dosificación.

Los gradientes de concentración o las curvas de concentración en plasma sanguíneo pueden ser descritos por parámetros tales como la C_máx, el t_máx y el AUC. Estos parámetros son importantes...

1. Composición farmacéutica que es para ser usada en el tratamiento de la depresión, la adicción al alcohol y/o la dependencia del alcohol, la tensión premenstrual, el síndrome premenstrual o el trastorno disfórico premenstrual y comprende 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona situados dentro de una gama de valores que va desde 5 ng/ml hasta 500 ng/ml por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h a continuación de la administración.

2. Composición farmacéutica que es para ser usada según la reivindicación 1, donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona situados dentro de una gama de valores que va desde 50 ng/ml hasta 500 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 400 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 325 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 100 ng/ml o desde 100 ng/ml hasta 250 ng/ml.

3. Composición farmacéutica que es para ser usada según la reivindicación 1, donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona situados dentro de una gama de valores que va desde 50 ng/ml hasta 250 ng/ml.

4. Composición farmacéutica que es para ser usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición farmacéutica comprende de 20 mg a 40 mg, y preferiblemente 30 mg, de 3a-hidroxi-3ß-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.

5. Composición farmacéutica que es para ser usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición farmacéutica es adecuada para administración oral.

6. Composición farmacéutica que es para ser usada según la reivindicación 3, donde la composición farmacéutica está en forma de una tableta de matriz hidrofílica, un multiparticulado extrusionado por fusión encapsulado, una tableta de matriz hidrofóbica, una granulación extrusionada por fusión o perlas de liberación controlada.