Composición farmacéutica, que comprende 3α-hidroxi-3β

-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5α-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para ser usada en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, o el trastorno de ansiedad social en un sujeto humano, en donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3α-hidroxi-3β-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5α-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 5 ng/ml y 500 ng/ml por un espacio de entre 6 horas y 24 horas tras su administración.

Composiciones farmacéuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al campo de la química médica y a composiciones farmacéuticas útiles para tratar trastornos del estado de ánimo según se especifica en las reivindicaciones. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, que proporcionan niveles terapéuticos sostenidos en plasma de 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona. Se consideran también formas de tratar estos trastornos administrando las composiciones farmacéuticas.

Anterioridades [0002] La 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona es un esteroide neuroactivo sintético. Su diana molecular primaria es el receptor del ácido y-aminobutírico tipo A (GABAA) , donde actúa como modulador alostérico positivo de la función de los canales. Como otras clases de moduladores GABAA, tales como las benzodiacepinas y otros ligandos de sitios de las benzodiacepinas, los esteroides neuroactivos presentan una serie de indicaciones potenciales, tales como para el tratamiento de trastornos del sueño (véanse, por ejemplo, Edgar, D.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-29 (1997) , Friess, E., et al., Am. J. Physiol. 272 (Endocrin. Metab. 35) :E885-91 (1997) ) , de la ansiedad (véanse, por ejemplo, Purdy, R.H. et al., Proc. Natl. Acad Sci. 88:4553-57 (1991) , Vanover, K.E. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:337-45 (2000) , Ströhle, A. et al., Arch. Gen. Psychiatr y 60:161-68 (2003) ) , de la depresión (véanse, por ejemplo, Dong, E., et al., Proc. Natl. Acad Sci. 98:2849-54 (2001) , Rupprecht, R. y Holsboer, F., Trends Neurosci. 22:410-16 (1999) , Uzunova, V., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:3239-44 (1998) ) , de la epilepsia (véanse, por ejemplo, Carter, R.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:1284-95 (1997) , Laxer, K., et al., Epilepsia 41:1187-94 (2000) , Kerrigan, J.F., et al., Epilepsy Res. 42:133-39 (2000) ) , y del síndrome premenstrual (PMS) y del trastorno disfórico premenstrual (PMDD) (véanse, por ejemplo, Rapkin, A.J., et al., Obs. Gyn. 90:709-14 (1997) , Monteleone, P., et al., Eu.

J. Endocrinol. 142-269-73 (2000) , Smith, M.J., et al., Biol. Psychiatr y 54:757-62 (2003) ) .

Las patentes U.S. nº 5.939.545 y 6.277.838 describen compuestos de fórmula:

como útiles en el tratamiento o la prevención del estrés o la ansiedad, o de trastornos del estado de ánimo entre los que se incluyen la depresión, el síndrome premenstrual o la depresión postnatal. Véase por ejemplo el documento '838, col. 60, línea 60, a col. 61, línea 65. Un compuesto de este tipo es la 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan

20. ona:

Véase Vanover, K.E. et al., Psychopharmacology 155:285-91 (2001) .

Resumen de la invención [0005] La presente invención trata sobre una composición farmacéutica para ser usada según se especifica en las reivindicaciones, que comprende 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que proporciona niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de la 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20ºna. Los niveles objetivo en plasma para tratar trastornos del estado de ánimo en humanos van desde aproximadamente 5 ng/ml hasta aproximadamente 500 ng/ml, en particular desde aproximadamente 50 ng/ml hasta aproximadamente 250 ng/ml. Se espera que aparezcan CNS y otros efectos secundarios a niveles en plasma de más de aproximadamente 500 ng/ml. La composición está destinada a ser usada en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, o el trastorno de ansiedad social.

Dicho tratamiento se beneficia de los niveles terapéuticos sostenidos en plasma de 3a-hidroxi-3º -metoximetil-21 (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona. Las condiciones tratadas son trastornos del estado de ánimo.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una representación gráfica de los niveles de concentración en plasma con respecto al tiempo.

La Fig. 2 es una representación gráfica de los niveles de concentración semilogarítmica en plasma con respecto al tiempo.

La Fig. 3 es una representación gráfica de un registro gráfico, normalizado en relación con la dosis, de una concentración en plasma con respecto al tiempo.

Descripción detallada de la invención [0008] La presente invención aporta una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una o más condiciones o trastornos en un humano según se especifica en las reivindicaciones, proporcionando dicha composición un nivel terapéutico sostenido en plasma de 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona tal como se especifica en las reivindicaciones. En una realización, la formulación farmacéutica es una forma de dosificación oral, sólida. Una condición o trastorno tratable con una composición farmacéutica de la presente invención se selecciona de entre trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad social. Estudios clínicos sugieren que la 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona presenta las siguientes propiedades farmacocinéticas en humanos tras la dosificación oral: (1) absorción rápida con un Tmáx que va desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas; (2) niveles de Cmáx variables entre sujetos; (3) valores de Cmáx mayores que los proporcionales a la dosis; y (4) valores de T1/2 que promediaron aproximadamente 12 horas en cinco grupos de dosificación distintos. Véase la siguiente Tabla I. En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmáx y tmáx se refieren a valores medios. Los valores que se indican entre paréntesis se corresponden con desviaciones típicas.

Tabla I

Dadas estas propiedades farmacocinéticas, se cree que las composiciones capaces de proporcionar niveles en plasma de 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona en un intervalo terapéutico definido serán beneficiosas para tratar trastornos que requieran niveles terapéuticos sostenidos del fármaco en plasma, tales como trastornos del estado de ánimo. Estos niveles sostenidos en plasma se pueden lograr usando tecnologías apropiadas, por ejemplo formulaciones de liberación controlada. Se cree que tales formulaciones proporcionarán, en comparación con las formulaciones de liberación inmediata, ventajas tales como una eficacia sostenida, efectos secundarios reducidos y una mayor facilidad de dosificación.

Los gradientes de concentración o las curvas de plasma sanguíneo se pueden describir por parámetros tales como la Cmáx, el tmáx y la AUC. Estos parámetros son importantes para describir las propiedades farmacocinéticas de una formulación farmacológica específica.

Los parámetros que describen la curva de plasma sanguíneo se pueden obtener, por ejemplo, en ensayos clínicos, mediante la administración del agente activo tal como 3a-hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan20-ona a una serie de sujetos de prueba adecuados. A continuación, los valores en el plasma sanguíneo de las personas de prueba individuales se promedian, obteniéndose por ejemplo un valor medio de AUC, Cmáx y tmáx. En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmáx y tmáx se refieren a valores medios.

Si los parámetros farmacocinéticos tales como tmáx, Cmáx y AUC medios se miden para sujetos humanos sanos, los mismos se obtienen típicamente midiendo la evolución de los valores en el plasma sanguíneo a lo largo del tiempo en una población de prueba de sujetos humanos sanos adecuada.

Las muestras de sangre de los sujetos se pueden tomar en cualesquiera intervalos... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, que comprend.

3. hidroxi-3 -metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para ser usada en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, o el trastorno de ansiedad social en un sujeto humano, en donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma d.

3. hidroxi-3 -metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 5 ng/ml y 500 ng/ml por un espacio de entre 6 horas y 24 horas tras su administración.

2. Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 1, en la que la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma d.

3. hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 5 ng/ml y 500 ng/ml por un espacio de entre 12 horas y 24 horas tras su administración.

3. Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma d.

3. hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 50 ng/ml y 500 ng/ml, entre 50 ng/ml y 400 ng/ml, entre 50 ng/ml y 325 ng/ml, entre 50 ng/ml y 100 ng/ml o entre 100 ng/ml y 250 ng/ml.

4. Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma d.

3. hidroxi-3º-metoximetil-21- (1'-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 50 ng/ml y 250 ng/ml.

5. Composición farmacéutica para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición farmacéutica comprende entre 20 mg y 40 mg, preferiblemente 30 mg, d.

3. hidroxi-3 -metoximetil-21- (1'imidazolil) -5a-pregnan-20-ona.

6. Composición farmacéutica para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica es adecuada para administración oral.

7. Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica está en forma de un comprimido de matriz hidrófila, un multiparticulado extruido por fusión, encapsulado, un comprimido de matriz hidrófoba, granulación extruida por fusión o perlas de liberación controlada.