COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ESTABLES QUE CONTIENEN ÁCIDOS 7-SUSTITUIDO-3,5-DIHIDROXIHEPTANOICOS O ÁCIDOS 7-SUSTITUIDO-3,5-DIHIDROXIHEPTENOICOS.

Composiciones farmacéuticas estables que contienen ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoicos o ácidos 7sustituido-3,5-dihidroxiheptenoicos Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden estatinas, y más particularmente a composiciones farmacéuticas estabilizadas que contienen ácidos 7-sustituido-3,5- dihidroxiheptanoicos de anillo abierto o ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptenoicos de anillo abierto, o sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere al uso de dichas composiciones farmacéuticas estabilizadas para el tratamiento de dislipidemias, incluyendo hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Antecedentes de la invención Las complicaciones de la enfermedad cardiovascular, tales como infarto de miocardio, apoplejía, e insuficiencia venosa periférica, dan cuenta de alrededor de la mitad de las muertes en los Estados Unidos de América. Se ha relacionado el alto nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo con al formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de sangre y pueden romper y promover trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9ª ed. 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL plasmáticos reduce el riesgo de sucesos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes que están libres de enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b. Además, también se sabe que los niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL) y niveles altos de triglicéridos (TG) están asociados con una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y sucesos coronarios primarios y secundarios, incluyendo, pero sin limitarse a, infarto de miocardio. Actualmente, las estatinas están entre los fármacos más terapéuticamente efectivos disponibles para reducir el nivel de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente con riesgo de enfermedad cardiovascular. También se sabe que las estatinas elevan los niveles de colesterol HDL, y disminuyen los niveles de triglicéridos totales. Los ejemplos específicos de estatinas incluyen, entre otros, compactina, lovastatina, mevastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, itavastatina y fluvastatina. El mecanismo de acción de las estatinas se ha elucidado con cierto detalle. Se cree que las estatinas interrumpen la biosíntesis de colesterol y otros esteroles en el hígado inhibiendo competitivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, que es la etapa determinante de la velocidad en la biosíntesis de colesterol. En consecuencia, su inhibición conduce a una reducción en la velocidad de formación de colesterol en el hígado. La pravastatina es el nombre común del compuesto químico sal monosódica del ácido [1S- [1(ßS*,S*)2,6,8ß(R*),8a]]-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-ß,,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1naftalenheptanoico, descrito en la patente U.S. nº 4.346.227 de Terahara et al. Se ha pensado que las composiciones farmacéuticas que incluyen un medicamento que es inestable en un entorno ácido requieren un excipiente básico para potenciar la estabilidad durante el almacenamiento. Por ejemplo, la pravastatina sódica es un inhibidor de HMG-CoA reductasa que tiene la fórmula estructural: La pravastatina sódica (vendida en los Estados Unidos de América con la marca PRAVACHOL®) es sensible a un entorno de pH bajo, y se degradará para formar su lactona y diversos isómeros. Joshi et al. afirman en la patente U.S. nº 5.180.589 que es necesario añadir uno o más agentes basificantes para proporcionar un pH deseado de al menos 9 a una dispersión acuosa de una composición de pravastatina a fin de estabilizarla. Entre los agentes basificantes descritos en la patente U.S. nº 5.180.589 están óxido de magnesio, óxido de aluminio, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, e hidróxidos de metales 2 E01926775 25-11-2011   alcalino-térreos, tales como hidróxido de calcio o hidróxido de magnesio. Se afirma que el óxido de magnesio es el agente basificante preferido. De este modo, los tipos de agentes basificantes descritos en la patente U.S. nº 5.180.589 como agentes estabilizantes son óxidos de hidróxidos de metales inorgánicos, que generalmente se considera que son agentes fuertemente alcalinos. La atorvastatina cálcica, otro inhibidor de HMG-CoA reductasa, se describe en la patente U.S. nº 5.273.995 de Roth. La atorvastatina cálcica es la sal hemicálcica del ácido [R-(R*,R*)-2-(4-fluorofenil)-ß,-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil- 4-(fenilamino)-carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico, y tiene la siguiente fórmula estructural: La atorvastatina cálcica (vendida en los Estados Unidos de América con la marca LIPITOR®) es susceptible a un entorno de pH bajo, y se puede degradar a la lactona correspondiente en un entorno ácido. Mills et al. han señalado en la patente U.S. nº 5.686.104 que ésta y compuestos similares en una formulación farmacéutica oral para el tratamiento de hipercolesterolemia o hiperlipidemia se estabilizan mediante la combinación con al menos una sal inorgánica básica de calcio, magnesio, aluminio o litio farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de estas sales son carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de aluminio y magnesio, o hidróxido de litio. El hidróxido de calcio se describe como el agente estabilizante alcalino-térreo preferido. De este modo, como en la patente U.S. nº 5.180.559, los agentes estabilizantes descritos en la patente U.S. nº 5.686.104 son sales inorgánicas básicas farmacéuticamente aceptables. El documento WO 00/35425 describe la estabilización de un inhibidor de HMG-CoA reductasa en una formulación sólida con un agente amortiguador. Entre los agentes amortiguadores descritos en el documento WO 00/35425 están el citrato de sodio o potasio, fosfato de sodio, fosfato sódico dibásico, carbonato, hidrogenofosfato, fosfato y sulfato de calcio, carbonato de sodio o de magnesio, ascorbinato de sodio, benzoato, hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, laurilsulfato, o mezclas de tales agentes amortiguadores. Entre los inhibidores de HMG-CoA reductasa descritos en el documento WO 00/35425 están atorvastatina, pravastatina, fluvastatina y cerivastatina, que se afirma que son particularmente sensibles a un entorno ácido, en el que los hidroxiácidos se degradan en la lactona correspondiente. Como se usa aquí, el término dislipidemia se refiere a un nivel anormal de uno o más de colesterol total (C total), colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol de lipoproteína de densidad elevada (HDL-C), triglicéridos (TG), apolipoproteína B (Apo B), apolipoproteína A (Apo A), colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-C), y colesterol de lipoproteína de densidad intermedia (IDL-C). Por anormal se refiere a un nivel generalmente aceptado por la comunidad médica pertinente como un nivel indeseable, que puede ser mayor o menor que el deseable, y que se puede ajustar beneficiosamente mediante tratamiento de un paciente con una composición estabilizada de estatina como se describe aquí. Las directrices para la detección, evaluación y tratamiento de dislipidemias están promulgadas por el National Cholesterol Education Program (NCEP) del National Institute of Health. Las directrices del NCEP sugieren cuándo el tratamiento con agentes terapéuticos, tales como los compuestos de estatina descritos aquí, está indicado para el tratamiento de una dislipidemia tal como hipercolesterolemia. El inicio del tratamiento con un compuesto de estatina, según las directrices de NCEP, depende de numerosos factores. Entre tales factores están incluidos los niveles anormales de uno o más de C total, LDL-D, TG, Apo B, Apo A, VLDL-C e IDL-C; antecedentes familiares de enfermedad o suceso cardiovascular; enfermedad cardiovascular previa; y aparición anterior de un suceso cardiovascular agudo, tal como infarto de miocardio, etc. Por cantidad terapéuticamente efectiva, como se usa aquí, se refiere a una cantidad de componente activo en las composiciones farmacéuticas estabilizadas de la presente invención que es efectiva para tratar beneficiosamente una dislipidemia. El término dislipidemia engloba así hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, términos los cuales se usan aquí para referirse a niveles anormalmente elevados de uno o más de C total, LDL-C, TG, Apo B, VLDL-C e IDL-C. De este modo, el término dislipidemia... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica estabilizada para uso en el tratamiento de dislipidemia, que comprende, como componente activo, por lo menos un ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto o ácido 7-sustituido- 3,5-dihidroxiheptenoico de anillo abierto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad efectiva estabilizante de por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos; en la que dicha composición farmacéutica estabilizada no contiene una cantidad efectiva estabilizante de otro estabilizante o una combinación de otros estabilizantes; en la que dicho por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido o dicho por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos, comprende entre 10 y 99 por ciento en peso de la composición, y en la que una dispersión acuosa de dicha composición presenta un pH de 6,5 a 8 cuando se mide en dicha composición cuando se desintegra en agua desionizada a una concentración de componente activo de 1 mg/ml. 2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido, o dicho por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos, comprende entre 30 y 80 por ciento en peso de la composición. 3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente activo comprende entre 0,05 y 70 por ciento en peso de la composición, preferentemente entre 1 y 60 por ciento en peso de la composición. 4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente activo es una sal de ácidos farmacéuticamente aceptable de pravastatina. 5. Composición según la reivindicación 4, en la que la sal de ácidos farmacéuticamente aceptable es pravastatina sódica. 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el componente activo es una sal de ácidos farmacéuticamente aceptable de atorvastatina. 7. Composición según la reivindicación 6, en la que la sal de ácidos farmacéuticamente aceptable es atorvastatina cálcica. 8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en forma de un sólido. 9. Composición según la reivindicación 8, en la que la composición está en forma de un comprimido. 10. Composición según la reivindicación 9, en la que el comprimido contiene un lubricante. 11. Composición según la reivindicación 10, en la que el lubricante se selecciona de entre el grupo constituido por estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, y talco. 12. Composición según la reivindicación 8, en la que la composición está en forma de gránulos. 13. Composición según la reivindicación 12, en la que los gránulos son constituyentes de una dispersión. 14. Composición según la reivindicación 8, en la que la composición está en forma de una suspensión, una cápsula o un sello. 15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el grupo amido en el compuesto polimérico que contiene un grupo amido, o el grupo amino en el compuesto polimérico que contiene un grupo amino, está presente en un grupo colgante unido a la cadena principal del compuesto polimérico, o como un componente de la cadena principal del compuesto polimérico. 16. Composición según la reivindicación 15, en la que el compuesto polimérico que contiene un grupo amido se selecciona de entre el grupo constituido por polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y polinoxilina. 17. Composición según la reivindicación 15, en la que el compuesto polimérico que contiene un grupo amino es un compuesto polimérico que contiene un grupo amonio cuaternario. 14 E01926775 25-11-2011   18. Composición según la reivindicación 17, en la que el compuesto polimérico que contiene un grupo amonio cuaternario es colestiramina. 19. Composición según la reivindicación 5, en la que la sal del ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto es pravastatina sódica, y el compuesto polimérico que contiene un grupo amido es polivinilpirrolidona reticulada. 20. Composición según la reivindicación 5, en la que la sal del ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto es pravastatina sódica, y el compuesto polimérico que contiene un grupo amido es polivinilpirrolidona. 21. Composición según la reivindicación 5, en la que la sal del ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto es pravastatina sódica, y el compuesto polimérico que contiene un grupo amino es colestiramina. 22. Composición según la reivindicación 7, en la que la sal del ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto es atorvastatina cálcica, y el compuesto polimérico que contiene un grupo amido es polivinilpirrolidona reticulada. 23. Composición según la reivindicación 7, en la que la sal del ácido 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoico de anillo abierto es atorvastatina cálcica, y el compuesto polimérico que contiene un grupo amido es polivinilpirrolidona. 24. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, en forma de dosificación de comprimido sólido que comprende además un lubricante. 25. Composición según la reivindicación 24, en la que el lubricante es estearato de magnesio. 26. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, en la que el comprimido se forma mediante compresión directa. 27. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia. 28. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amido, o dicho por lo menos un compuesto polimérico que contiene un grupo amino, o una combinación de los mismos, comprende 40% o más en peso, basado en el peso de la composición. E01926775 25-11-2011