Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de levetiracetam.

Una composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo y un polímero de polimetacrilato con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la proporción en peso entre levetiracetam y behenato de glicerilo es de 10:1 a 1:10

(peso/peso).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10170242.

Solicitante: SANOVEL ILAC SANAYI VE TICARET ANONIM SIRKETI.

Nacionalidad solicitante: Turquía.

Dirección: Istinye Mah., Balabandere Cad. No:14 34460 Sariyer/Istanbul TURQUIA.

Inventor/es: ONER,LEVENT, TURKYILMAZ,ALI, TURP,HASAN ALI, Yelken,Gülay, SEZGIN,ASIYE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4015 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/22 (del tipo de liberación prolongada o discontinua)

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Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de levetiracetam

Aspectos técnicos La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo y un polímero de polimetacrilato con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la invención Levetiracetam es un fármaco antiepiléptico disponible como comprimidos de liberación inmediata y prolongada para administración oral. Su denominación química es (aS) -a-Etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida y su estructura química se muestra en la Fórmula I.

Fórmula I

La forma de dosificación de liberación prolongada de levetiracetam está comercializada con la marca Keppra XR ™ y se administra por vía oral en una dosis terapéutica de 500 mg y 750 mg.

Levetiracetam está indicado como terapia complementaria en el tratamiento de las crisis de inicio parcial en adultos con epilepsia. Se recomienda que dichos tratamientos se inicien con una dosis diaria de 1.000 mg una vez al día. Se pueden administrar incrementos adicionales de la dosis para alcanzar una dosis diaria máxima recomendada de 3.000 g. Los comprimidos comercialmente disponibles en la actualidad se presentan en concentraciones de 500 mg y 750 mg de levetiracetam, lo que los convierte en muy inconvenientes para el paciente con el fin de cumplir la pauta posológica prescrita particularmente cuando el paciente puede estar estabilizado a la dosis diaria mayor.

Levetiracetam es un ingrediente activo rápidamente soluble y casi completamente absorbido tras administración oral, de forma que es difícil ralentizar la liberación sin producir una descarga prematura de la dosis y formular levetiracetam como composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende especialmente cantidades elevadas de aproximadamente 500 mg a 1500 mg por comprimido para administración una vez al día o dos veces al día.

En la técnica anterior hay muchas patentes que incluyen levetiracetam en varias composiciones farmacéuticas diferentes de liberación modificada, por ejemplo, en una de la solicitud de PCT WO 2006/088864 A1, Elan Pharma Int Ltd., 16, 02, 2005, se divulga una composición de liberación controlada de levetiracetam que comprende un componente de liberación inmediata y un componente o formulación de liberación modificada. El componente o formulación de liberación modificada está, preferentemente, en forma de una formulación comestible, una formulación controlada de difusión o una formulación controlada osmótica.

El documento WOO151033 A1, UCB S.A., 14, 01, 2000, proporciona un compuesto farmacéutico sólido que se puede administrar por vía oral, de modo que se permite la liberación controlada de al menos una sustancia activa que puede ser Levetiracetam, que consiste en una mezcla homogénea que comprende la sustancia activa, al menos un excipiente de la matriz entre 5 y 95 % en peso del peso total del compuesto seleccionada entre matrices inertes, las matrices hidrófilas o de lípidos, mezclas de matrices inertes y lipídicas de matrices inertes e hidrófilas; al menos un polímero entero-soluble entre 2 y 50 % en peso del peso total del compuesto y al menos un agente alcalinizante soluble en una fase acuosa en condiciones de pH fisiológico, de al menos 0, 5 a 50 % en peso del peso total del compuesto.

La solicitud de PCT WO 2006/080029 A1, Alembic Ltd., 27, 01, 2005 se refiere a una composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam con una pauta posológica de una vez al día y el proceso de prepararla. La composición está, preferentemente, en forma de comprimido recubierto. El comprimido de liberación prolongada de levetiracetam con el núcleo compuesto por levetiracetam polímero de control de la velocidad dispersable en agua y el núcleo del comprimido funcional recubierto opcionalmente que comprende una combinación de polímero dispersable en agua y/o no dispersable en agua.

La solicitud de PCT WO 2006/123357 A2, Sun Pharmaceutical Industries Ltd., 22, 02, 2005 se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada oral en forma de una forma de dosificación unitaria que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del

mismo y (b) un medio de control de la velocidad que comprende un agente de control de la velocidad y/o un recubrimiento seleccionado de un (i) recubrimiento permeable al ingrediente activo que rodea la forma de dosificación unitaria y (ii) un recubrimiento impermeable al ingrediente activo que cubre una o más superficies pero no todas las superficies de la forma de dosificación unitaria, en la que la composición está en forma de un comprimido compacto y el levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo está presente en una cantidad que varía de 55% a 90% en peso del comprimido.

La solicitud de PCT WO 2008/006528 A2, UCB Pharma S.A., 13, 07, 2006 divulga una composición de liberación prolongada en forma de un comprimido que comprende como ingrediente activo levetiracetam y un excipiente dentro del núcleo del comprimido, de 5, 0 a 59, 0 % por peso de al menos un agente de matriz hidrófilo tal como hidroxipropilmetilcelulosa, con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Lo más preferentemente, el intervalo es de 25, 0 a 28, 0 % por peso del agente de matriz hidrófila con respecto al peso total del núcleo del comprimido. Además, el comprimido está recubierto con un polímero hidrófilo tal como Opadr y ™.

Otra solicitud de PCT WO 2008/062446 A2, Alembic Ltd., 14, 09, 2006 proporciona una composición de liberación prolongada de levetiracetam, que no exhibe efectos adversos con los alimentos, que comprende de aproximadamente 30% en peso/peso a aproximadamente 85% en peso/peso de levetiracetam y de aproximadamente 1 % en peso/peso a aproximadamente 50% en peso/peso de la composición de un polímero de control de la velocidad dispersable en agua, en el que la composición está en forma de comprimido y dicho comprimido está recubierto con un recubrimiento funcional de aproximadamente 1% en peso/peso a aproximadamente 15% en peso/peso del peso del comprimido, que comprende una combinación de un polímero no dispersable en agua y un polímero dispersable en agua. El polímero de control de la velocidad preferido es hidroxipropilmetilcelulosa que está en el intervalo de 20 a 40 % en peso de la composición total del comprimido.

El documento WO 2010/026467-A2 es un documento publicado después de la fecha efectiva de la presente solicitud. Este documento divulga formas de dosificación en comprimidos de liberación controlada de Levetiracetam que comprende de aproximadamente 80% de Levetiracetam junto con 2% de behenato de glicerilo y 8 - 11 % de copolímero de metacrilato amónico (Tipo B) . Aquí, el behenato de glicerilo se usa como lubricante.

Estas solicitudes de patente descritas anteriormente divulgan composiciones farmacéuticas de liberación modificada (p. ej., liberación prolongada, prolongada, controlada) de levetiracetam que comprende polímeros de control de velocidad, particularmente hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una cantidad de 20% mín en peso de la composición total y principalmente tienen un recubrimiento y, preferentemente, el recubrimiento tiene uno o dos agentes de control de la velocidad. En la presente invención, la solución a estos problemas descritos anteriormente es tener menos cantidad de los excipientes y polímeros de control de la velocidad para obtener la liberación prolongada y para prevenir la descarga prematura de la dosis de la composición farmacéutica del ingrediente activo, levetiracetam,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido que comprende behenato de glicerilo y un polímero de polimetacrilato con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la proporción en peso entre levetiracetam y behenato de glicerilo es de 10:1 a 1:10 (peso/peso) .

2. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende behenato de glicerilo, un polímero de polimetacrilato e hidroxipropilmetilcelulosa.

3. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, que comprende behenato de glicerilo, un polímero de polimetacrilato, hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa.

4. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de behenato de glicerilo es de 1 a 60% en peso de la composición total, preferentemente es de 5 a 50%, más preferentemente es de 10 a 40% en peso de la formulación total.

5. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de polímero de polimetacrilato es de 0, 5 a 20% en peso de la composición total, preferentemente es de 1 a 10 %, en peso de la composición total.

6. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa es de 0, 1 a 5% en peso de la composición total, preferentemente de 1 a 5% en peso de la composición total.

7. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de lactosa es de 1 a 20% en peso de la composición total, preferentemente es de 1 a 10 %, en peso de la composición total.

8. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable es de 1 a 95 % en peso de la composición total, preferentemente de 20 a 85 %, más preferentemente de 40 a 80%.

9. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 8, en la que levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable está en una cantidad de 1 mg a 1.500 mg, preferentemente está en una cantidad de 500 mg a 1.000 mg.

10. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción en peso entre levetiracetam y behenato de glicerilo es de 5:1 a 1:1 (peso/peso) .

11. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción en peso entre behenato de glicerilo y polímero de polimetacrilato es de 15:1 a 1:10 (peso/peso) , preferentemente es de 10:1 a 1:1 (p/p) .

12. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción en peso entre behenato de glicerilo e hidroxipropilmetilcelulosa es de 30:1 a 1:10 (peso/peso) , preferentemente es de 15:1 a 1:5 (p/p) , más preferentemente es de 5:1 a 1:1 (peso/peso) .

13. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consiste en:

a) de 20 a 85 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo b) de 5 a 50 % (p/p) de behenato de glicerilo c) 1 a 10 % (p/p) de poli (cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) d) de 1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa e) de 1 a 15 % (p/p) de lactosa

con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

14. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consiste en:

a) de 40 a 80 % (p/p) de levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo b) de 10 a 40 % (p/p) de behenato de glicerilo c) 1 a 10 % (p/p) de poli (cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) d) de 1 a 5 % (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa e) de 1 a 15 % (p/p) de lactosa con respecto al peso total del núcleo del comprimido.

15. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14, que además comprende una capa de recubrimiento que es de 1 a 10 % (p/p) del peso total del núcleo del comprimido, preferentemente es de 1 a 5% (peso/peso) .

16. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la capa de recubrimiento que comprende alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina, goma xantana y similares y mezclas de los mismos.

17. La composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación está en forma de una pauta posológica de una vez al día o dos veces al día.

18. Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas siguientes:

(a) mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con behenato de gliceriio, lactosa e hidroxipropilmetilcelulosa, en el que el tiempo de mezcla es mínimo de 20 minutos.

(b) granular la mezcla con un poli (cloruro de acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) con agua o alcohol en el granulador, en el que el tiempo de granulación es mínimo 10 minutos.

(c) tamizar y secar los gránulos húmedos en horno o secador de lecho fluido y tamizar los gránulos secos,

(d) opcionalmente se añade estearilfumarato sódico a la mezcla mezclada,

(e) comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(f) opcionalmente recubrir dichos comprimidos.

19. Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica de liberación prolongada de levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas siguientes:

(a) mezclar levetiracetam o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) , hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa, en el que el tiempo de mezcla es mínimo de 20 minutos.

(b) fundir el behenato de glicerilo entre 65 y 75º grados C

(c) granular la mezcla en polvo con behenato de glicerilo fundido con agua o alcohol en el granulador

(d) tamizar y secar los gránulos húmedos en horno o secador de lecho fluido y tamizar los gránulos secos,

(e) comprimir la mezcla mezclada para formar comprimidos,

(f) opcionalmente recubrir dichos comprimidos.