Composiciones farmacéuticas de inhibidores de CETP.

Composición farmacéutica que comprende el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo 2metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] y crospovidona.

Composiciones farmacéuticas de inhibidores de CETP

Esta invención se refiere a composiciones y a métodos para el tratamiento o la profilaxis de trastornos cardiovasculares que comprenden inhibidores de CETP.

Los estados hiperlipidémicos asociados con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) son los principales factores de riesgo para la cardiopatía coronaria y la aterosclerosis en particular. Adicionalmente, numerosos estudios han demostrado que una baja concentración plasmática de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) es un potente factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis.

La proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) es una proteína plasmática que facilita el desplazamiento de los ésteres de colesterilo y triglicéridos entre diversas lipoproteínas en la sangre. El movimiento del éster de colesterilo desde HDL hasta LDL por CETP tiene el efecto de disminuir el colesterol de HDL y aumentar el colesterol de LDL. Se ha demostrado que la inhibición de la actividad de CETP por inhibidores de CETP modifica eficazmente las razones de HDL/LDL en plasmidos elevando el colesterol de HDL en plasma y disminuyendo el colesterol de LDL en plasma.

Para que sean eficaces, los inhibidores de CETP deben absorberse en la sangre. Se prefiere la dosificación oral de inhibidores de CETP porque para que sean eficaces tales inhibidores de CETP deben tomarse de manera regular, tal como diariamente. Los inhibidores de CETP, particularmente los que tienen una alta actividad de unión, son generalmente hidrófobos, tienen una solubilidad acuosa extremadamente baja y tienen una baja biodisponibilidad oral cuando se dosifican convencionalmente. Se ha demostrado generalmente que tales compuestos son difíciles de formular para administración oral de manera que se consigan altas biodisponibilidades.

La solicitud de patente internacional WO 02/11710 reconoce este problema de baja biodisponibilidad e intenta resolver un problema de este tipo formulando una composición que comprende una dispersión sólida de un inhibidor de CETP en una forma amoría y un polímero soluble en agua que aumenta la concentración del inhibidor de CETP en el entorno de uso. Sin embargo; dado que muchos inhibidores de CETP están en forma cristalina, hay una necesidad en curso de composiciones mejoradas de inhibidores de CETP cristalinos.

Por tanto, sigue habiendo una necesidad de composiciones farmacéuticas que comprendan inhibidores de CETP en forma cristalina que den como resultado un aumento de la biodisponibilidad de los inhibidores de CETP en el entorno de uso. La invención proporciona una composición farmacéutica de este tipo y métodos de tratamiento de trastornos cardiovasculares usando las composiciones farmacéuticas. Estas y otras ventajas de la invención, así como características inventivas adicionales, resultarán evidentes a partir de la descripción de la invención proporcionada en el presente documento.

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] y crospovidona como aditivo de potenciación de la concentración insoluble en agua.

La invención también proporciona el uso de esta composición para tratar o prevenir un trastorno cardiovascular en un mamífero administrando a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica proporcionada por la invención.

La figura 1 es una representación gráfica lineal de las concentraciones plasmáticas en media geométrica (!g/ml) de la forma activa de 2-metilpropanotioato de S-[2 ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] a lo largo de 36 horas en pacientes masculinos de raza blanca, a quienes se les administró por vía oral 900 mg de 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] con alimento o sin alimento.

La figura 2 es una representación gráfica semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en media geométrica (!g/ml) de la forma activa de 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] a lo largo de 36 horas en pacientes masculinos de raza blanca, a quienes se les administró por vía oral 900 mg de 2metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] con alimento o sin alimento.

La figura 3 es una representación gráfica de los cambios medios desde el nivel inicial (antes de la dosis) en la actividad de CETP a lo largo de 24 horas en pacientes masculinos de raza blanca, a quienes se les administró por vía oral 900 mg de 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] con alimento o sin alimento.

La figura 4 es una representación gráfica de actividades de CETP medias y las concentraciones plasmáticas medias de la forma activa de 2-metilpropanotioato de S’-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] a lo largo de 24 horas en pacientes masculinos de raza blanca tras la administración oral de 900 mg de 2-metilpropanotioato de S-[2 ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] con alimento.

La figura 5 es una representación gráfica de las actividades de CETP medias y las concentraciones plasmáticas medias de la forma activa de 2-metilpropanotioato de S-[2- ([ (1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] a lo largo de 24 horas en pacientes masculinos de raza blanca tras la administración oral de 900 mg de 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] sin alimento.

El inhibidor de CETP es 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] (que también se conoce como S-[2-[[[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino]fenil]éster 2-metílico del ácido propanotioico; 2metiltiopropionato de S-[2-[1- (2-etilbutil) ciclohexanocarbonilamino]fenilo], o JTT-705) (denominado en el presente documento compuesto I) . El compuesto I tiene la siguiente fórmula estructural:

Compuesto I

Se ha demostrado que 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino]fenilo es un inhibidor de la actividad de CETP en seres humanos (de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002) ) y conejos (Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000) ; Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002) ; y Okamoto et al., Nature, 406 (13) , 203-207 (2000) ) . Se ha demostrado que 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (215 etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] aumenta el colesterol de HDL en plasma en seres humanos (de Grooth et al., citado anteriormente) y en conejos (Shinkai et al., citado anteriormente; Kobayashi et al., citado anteriormente; Okamoto et al., citado anteriormente) . Además, se ha demostrado que 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] disminuye el colesterol de LDL en seres humanos (de Grooth et al., citado anteriormente) y conejos (Okamoto et al., citado anteriormente) . Adicionalmente, 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1

(2-etilbutil) ciclohexil) carbonil) amino) fenilo] inhibe la evolución de la aterosclerosis en conejos (Okamoto et al., citado anteriormente) . El 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo], así como métodos de preparación y uso del compuesto, se describen en la patente estadounidense 6.426.365.

Aunque sin querer restringirse a ninguna teoría particular, se plantea la hipótesis de que dentro del cuerpo de un paciente, se hidroliza el compuesto I en el plasma, el hígado y/o el intestino delgado para formar S-[2 ([[1- (225 etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenil]tiol (denominado en el presente documento compuesto II) . Se sabe que componentes de tiol de bajo peso molecular (es decir, R-SH) , tales como cisteína y glutatión, y componentes de tiol de alto peso molecular (es decir, Prot-SH) , tales como péptidos y proteínas (por ejemplo, enzimas y membranas celulares) , existen en el cuerpo como disulfuros mixtos que contienen un enlace disulfuro oxidado (enlace S-S) entre

o dentro de la molécula (véase, por ejemplo, Shimade et al., J. Chromatogr. B, 659, 227 (1994) ) . Por tanto, se

plantea la hipótesis de que dentro del cuerpo de un paciente, el compuesto II se conjuga con tioles de bajo... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] y crospovidona.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterol y la crospovidona están en una razón en peso de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 9:1.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2etilbutil) ciclohexil]carbonil]amino) fenilo] es sustancialmente cristalino.

4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento

o la profilaxis de un trastorno cardiovascular.

5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardiaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertensión, hipertrigliceridemia, hiperlipidoproteinemia, enfermedad vascular periférica, angina, isquemia e infarto de miocardio.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que una concentración máxima del inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo, o forma activa del mismo, en el torrente sanguíneo de un mamífero es al menos de aproximadamente 0, 35 !g/ml tras el tratamiento con respecto a antes del tratamiento cuando se administra el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo a una dosis diaria de 600 mg con alimento.

8. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que una concentración máxima del inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo, o forma activa del mismo, en el torrente sanguíneo de un mamífero es al menos de aproximadamente 0, 8 !g/ml tras el tratamiento con respecto a antes del tratamiento cuando se administra el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo a una dosis diaria de 900 mg con alimento.

9. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo AUC0-0 del inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo,

o forma activa del mismo, en el torrente sanguíneo de un mamífero es al menos de aproximadamente 3, 5 !g·h/ml tras el tratamiento con respecto a antes del tratamiento cuando se administra el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo a una dosis diaria de 600 mg con alimento.

10. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo AUC0-0 del inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo,

o forma activa del mismo, en el torrente sanguíneo de un mamífero es al menos de aproximadamente 7, 5 !g·h/ml tras el tratamiento con respecto a antes del tratamiento cuando se administra el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo a una dosis diaria de 900 mg con alimento.

11. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que se inhibe la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo en el torrente sanguíneo de un mamífero tras el tratamiento en al menos aproximadamente un 25% con respecto a la actividad de CETP antes del tratamiento cuando se administra el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo a una dosis diaria de 600 mg con alimento.

12. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que se inhibe la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo en el torrente sanguíneo de un mamífero tras el tratamiento en al menos aproximadamente un 35% con respecto a la actividad de CETP antes del tratamiento cuando se administra el inhibidor de proteína de transferencia de ésteres de colesterol a una dosis diaria de 900 mg con alimento.