COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN DIÓXIDO DE SILICIO COLOIDAL.

Una composición farmacéutica en la forma de un comprimido dispersable que comprende una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,

un desintegrante que comprende polivinilpirrolidona reticulada y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 a 5% de dióxido de silicio coloidal en peso

Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas orales novedosas que comprenden un macrólido, por ejemplo rapamicina o un derivado de esta o una ascomicina, en una dispersión sólida. 5

El término "macrólido" como se utiliza en este documento, se refiere a una lactona macrocíclica, por ejemplo un compuesto que tiene un anillo de lactona de 12 miembros o más. De particular interés son los "macrólidos lactámicos". i.e., compuestos macrocíclicos que tienen un enlace de lactama (amida) en el macrociclo, además de un enlace de lactona (éster), por ejemplo los macrólidos lactámicos producidos por microorganismos del género Streptomyces tales como 10 rapamicina, ascomicina, y FK-506, y sus numerosos derivados y análogos. Se ha mostrado que tales macrólidos lactámicos tienen interesantes propiedades farmacéuticas, particularmente propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias.

La rapamicina es un macrólido lactámico inmunosupresor que se produce por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chim. Acta; 15 76: 117. Ver, por ejemplo, McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US Patent No. 3 929 992. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente y también se ha demostrado que tiene actividad antitumor y antifúngica. Su utilidad como un producto farmacéutico, sin embargo, se restringe por su muy baja y variable biodisponibilidad. Además, la rapamicina es altamente insoluble en medios acuosos, por ejemplo 20 agua, lo que dificulta la formulación de composiciones galénicas. Se conocen numerosos derivados de la rapamicina. Ciertos derivados de la rapamicina 16-O-sustituidos se revelan en WO 94/02136. Los derivados de la rapamicina 40-O-sustituidos se describen en, por ejemplo, US 5 258 389 y WO 94/09010 (derivados de la rapamicina O-aril y O-alquil); WO 92/05179 (ésteres del ácido carboxílico), US 5 118 677 (ésteres de amida), US 5 118 678 (carbamatos), US 5100 883 (ésteres fluorinados), US 25 5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (silil éteres), WO 93/11130 (rapamicina metileno y derivados), WO 94/02136 (derivados metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados alquenilo). Los derivados de la rapamicina sustituidos o 32-O dihidro se describen, por ejemplo, en US 5 256 790.

Otros derivados de la rapamicina se describen en PCT international application WO96/02441, por ejemplo 32-deoxorapamicina se describe en el Ejemplo 1, y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-30 dihidrorapamicina se describe en los Ejemplos 2 y 3.

En la administración oral a humanos, la rapamicina sólida o los derivados de la rapamicina, no se pueden absorber de manera significante en la corriente sanguínea. PCT application WO 97/03654, describe las composiciones farmacéuticas en la forma de una dispersión sólida que comprende un macrólido, por ejemplo una rapamicina, ascomicina o un derivado de esta, y un medio 35 portador. Estas composiciones proporcionan biodisponibilidad mejorada de la sustancia farmacéutica, son convenientes para la administración, y son estables.

Sin embargo para ciertos grupos de pacientes, la administración oral de medicamentos en la forma de comprimidos sólidos es tanto indeseable como poco práctica. En particular, los niños y pacientes de edad avanzada pueden ser incapaces de tragar dichos comprimidos convenientemente. 40 Para estos pacientes, por lo general es más deseable proporcionar un comprimido que primero se pueda dispersar en un líquido ingerible, antes de ser consumido por el paciente.

Para la administración a los niños y pacientes de edad avanzada, sería altamente deseable proporcionar un comprimido que se disperse rápidamente en un líquido ingerible tal como agua. Un problema con las formulaciones de macrólidos del oficio previo es que, debido a que necesariamente 45 no se dispersan rápidamente en soluciones acuosas, puede ser inconveniente y requerir mucho tiempo para preparar una preparación de líquido suficientemente disperso antes de la administración al paciente. Una dificultad particular en la formulación de una composición sólida de dispersión de macrólido en la forma de un comprimido dispersable es la alta cantidad del portador utilizado en las composiciones de dispersión sólida, que actúa como un aglutinante en formulaciones de comprimidos. 50

Se conoce que un comprimido de desintegración más rápida, se puede producir por el uso de una fuerza de compactación más baja durante el proceso de manufactura del comprimido. Sin embargo, esto por lo general resulta en un comprimido que tiene inferiores propiedades mecánicas. En particular, los comprimidos débilmente comprimidos muestran insuficiente dureza y son responsables del desmoronamiento, de formar astillas o de la desintegración antes de lo que se desea 55 (i.e. durante el embalaje, tránsito, almacenamiento o en cualquier momento antes de la adición del comprimido a un líquido ingerible para el consumo).

La presente invención tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica que alivie los problemas de las composiciones del oficio previo. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones 1-6.

La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que una composición en particular que se dispersa rápidamente, que comprende una dispersión sólida del macrólido se puede 5 proporcionar utilizando dióxido de silicio coloidal para promover la desintegración. Se conoce que el dióxido de silicio coloidal a partir del oficio previo, sobre todo como un lubricante o agente que regula el flujo en composiciones farmacéuticas. Cuando se utiliza para tales propósitos, el dióxido de silicio por lo general comprende alrededor de 0.5% en peso de la composición. De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que la inclusión de 1 a 5% en peso del dióxido de silicio coloidal, es 10 particularmente efectiva en la promoción de la desintegración de una dispersión sólida del macrólido en una solución acuosa, cuando se combina con otro desintegrante.

Adicionalmente, las composiciones de la presente invención muestran alta estabilidad e integridad física, por ejemplo durante el almacenamiento, la manipulación, embalaje y similares, sin limitación el funcionamiento de la desintegración de la composición. La inclusión del dióxido de silicio 15 coloidal en una cantidad apropiada adicionalmente es ventajosa debido a que da lugar a una composición que, cuando se comprime en un comprimido, tenga propiedades mecánicas mejoradas. En particular, los comprimidos de acuerdo con la presente invención tienen una combinación sorprendente de desintegración rápida en soluciones acuosas con estabilidad mecánica. Para un nivel dado de dureza, la inclusión del dióxido de silicio da lugar a comprimidos que tienen una velocidad de 20 desintegración más rápida. De manera alterna, para una velocidad de desintegración dada, el dióxido de silicio que contiene los comprimidos de acuerdo con la presente invención son más duras que los comprimidos que no contienen el dióxido de silicio.

Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más desintegrantes, que comprenden polivinilpirrolidona reticulada. Ejemplos de desintegrantes incluyen polivinilpirrolidona 25 reticulada, por ejemplo según se dispone comercialmente como Crospovidone® o Polyplasdone® (Handbook of Excipients, p. 143-144) disponible de ISP; glicolato de almidón de sodio disponible de Generichem; y croscarmelosa de sodio, por ejemplo según se dispone comercialmente como Ac-di-sol® de FMC Corporation.

Crospovidone®, preferiblemente se incluye en la composición de esta invención en una 30 cantidad de hasta aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo 10 a 30 %, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20 %, todos los pesos basándose en el peso total de la composición.

Las composiciones en la forma de comprimidos de la presente invención, comprenden 1 a 5% en peso del dióxido de silicio coloidal, además de un desintegrante como se define anteriormente. 35 El dióxido de silicio coloidal se puede obtener comercialmente disponible como Aerosil®. El dióxido de silicio coloidal, se incluye en la composición de esta invención en una cantidad de 1 a 5 % del peso total de la composición, preferiblemente en una cantidad de 2 a 5 % del peso total de la composición. Más preferiblemente, la composición comprende 2 a 4 % y aún más preferiblemente 2.5 a 3.5 % de dióxido de silicio coloidal...

1. Una composición farmacéutica en la forma de un comprimido dispersable que comprende una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, un desintegrante que comprende polivinilpirrolidona reticulada y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 a 5% de dióxido de silicio coloidal en peso. 5

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la polivinilpirrolidona reticulada está en una cantidad de 10 a 30% en peso, basándose en el peso total de la composición.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la polivinilpirrolidona reticulada está en una cantidad de aproximadamente 20% en peso basándose en el 10 peso total de la composición.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde 250 mg de la composición, cuando se comprime utilizando una fuerza de 8 a 11 kN con una matriz de 9 mm y punzones estándares planos, forma un comprimido que tiene una dureza de 35 a 80 N y un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos. 15

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde 250 mg de la composición, cuando se comprime utilizando una fuerza de compresión de 9.5 kN con una matriz de 9 mm y punzones estándares planos, forma un comprimido que tiene una dureza de 40 a 66 N y un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 precedentes, en donde el comprimido tiene un tiempo de desintegración de 90 segundos o menos.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso como un inmunosupresor.

8. Un proceso para producir un comprimido dispersable que contiene 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que comprende la preparación de una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, 25 la mezcla de la dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina con un desintegrante que comprende polivinilpirrolidona reticulada y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 a 5% de dióxido de silicio coloidal en peso para formar una composición farmacéutica y la compresión de la composición farmacéutica para formar el comprimido dispersable.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la polivinilpirrolidona reticulada 30 está en una cantidad del 10 al 30% en peso, basándose en el peso total de la composición.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la polivinilpirrolidona reticulada está en una cantidad de aproximadamente 20% en peso, basándose en el peso total de la composición.