Composiciones farmacéuticas que contienen 3,4-propinoperhidropurinas y usos de las mismas para bloquear la transmisión neuronal.

Composición farmacéutica para interferir en la transmisión neuronal,

incluyendo la composición una cantidadeficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4y gonyautoxina 5; y un portador farmacológicamente aceptable, caracterizándose la composición porque comprendede 20 a 40 unidades de actividad del al menos un compuesto por mililitro de la composición, y una unidad deactividad es una cantidad de la composición eficaz para bloquear las contracciones musculares del bíceps femoralde una pata de ratón durante de 1,5 a 2,0 horas.

Composiciones farmacéuticas que contienen 3, 4-propinoperhidropurinas y usos de las mismas para bloquear la transmisión neuronal.

Campo de la invención Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de tipo guanidina heterocíclicos y los usos de los mismos para bloquear la transmisión neuronal. Más específicamente, esta invención se refiere a 3, 4-propinoperhidropurinas tricíclicas y a los usos de las mismas para bloquear la transmisión neuronal.

Antecedentes de la invención La presencia de arrugas en el cuello y la cara de las personas se considera un efecto estético negativo por grupos sociales. Estas marcas reflejan el envejecimiento facial y aumentan la conciencia subjetiva de la edad de las personas. Desde los orígenes de la civilización, se han usado compuestos químicos naturales o sintéticos y se han desarrollado procedimientos (es decir, cirugía plástica) para paliar este problema. Por ejemplo, los cirujanos plásticos y los centros de cosmética han estado experimentando con y usando toxina botulínica A como una preparación farmacéutica que produce rejuvenecimiento facial eliminando las arrugas faciales. La toxina botulínica A es una neurotoxina que actúa mediante quimiodenervación, o bloqueo de la liberación presináptica del neurotransmisor acetilcolina en la placa neuromuscular, interfiriendo así en la transmisión neuromuscular, paralizando el músculo e impidiendo su contracción durante un periodo de hasta 4 meses. Aplicada localmente en la cara de las personas, su efecto es un rejuvenecimiento facial que aparece en el plazo de 7-10 días después de aplicarse la toxina, y tiene una duración de aproximadamente 4 meses. La toxina botulínica A se ha usado para el tratamiento de enfermedades asociadas con espasmos musculares, distonía focal, relajación de esfínteres (acalasia y fisura anal) , hiperhidrosis y relajación de la vejiga urinaria.

Aunque la toxina botulínica A es eficaz como rejuvenecedor facial, es una enzima que es inherentemente inestable. Esta inestabilidad hace que su uso y manejo sean complicados y menos deseables. De hecho, requiere congelación antes de su uso y debe usarse en el plazo de cuatro horas tras la apertura del envase. Dado que es una enzima, la toxina botulínica A también genera anticuerpos que impiden su uso en inyecciones consecutivas y también pueden inducir una respuesta alérgica. Además, sus resultados se retrasan 7-10 días, lo que es indeseable para los pacientes que quieren un resultado inmediato. Por consiguiente, existe una necesidad de un rejuvenecedor facial que sea estable, actúe rápido y que no sea una enzima.

La publicación de solicitud de patente internacional nº. WO 98/43619 da a conocer métodos para producir anestesia local en una región de tejido epitelial de un mamífero que experimenta dolor mediante la administración tópica de un compuesto bloqueante de canales de sodio de acción prolongada en un vehículo farmacéutico adecuado. Esta publicación menciona que las gonyautoxinas GTX-I-V, GTX-I, GTX-II y GTX-III son ejemplos de compuestos bloqueantes de canales de sodio de acción prolongada que se unen a un sitio extracelular formado por los segmentos SS1 y SS2 de la subunidad alfa de un canal de sodio. No se describen ni se ejemplifican específicamente composiciones que incluyan gonyautoxinas.

La publicación de solicitud de patente internacional nº. WO 98/51290 da a conocer combinaciones de bloqueantes del sitio 1 de canales de sodio con otros agentes para proporcionar un bloquea de duración prolongada para anestesia local de duración prolongada. La publicación menciona que las gonyautoxinas son bloqueantes del sitio 1 de canales de sodio. No se describen ni se ejemplifican específicamente composiciones que incluyan gonyautoxinas.

Sumario de la invención Según los objetos de la invención, se proporcionan composiciones novedosas. En un aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para interferir en la transmisión neuronal, que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y un portador farmacológicamente aceptable, caracterizadas porque la composición comprende de 20 a 40 unidades de actividad de el al menos un compuesto por mililitro de la composición, y una unidad de actividad es una cantidad de la composición eficaz para bloquear las contracciones musculares del bíceps femoral de una pata de ratón durante de 1, 5 a 2, 0 horas.

En un segundo aspecto de la invención, se proporcionan preparaciones para rejuvenecimiento facial que comprenden una cantidad eficaz de la composición de la invención y una crema facial.

En un tercer aspecto de la invención, se proporciona el tratamiento de blefaroespasmo, estrabismo, distonía focal, acalasia, hiperhidrosis, relajación de la vejiga urinaria, dolor relacionado con espasmos musculares, espasmos musculares y heridas que comprende poner en contacto una neurona con una cantidad eficaz de las composiciones farmacéuticas de la invención.

En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona el tratamiento de blefaroespasmo, estrabismo, distonía focal, acalasia, hiperhidrosis, relajación de la vejiga urinaria, dolor relacionado con espasmos musculares, espasmos 5 musculares y heridas que comprende poner el contacto un músculo con una cantidad eficaz de la composición de la invención.

Descripción detallada de los dibujos La figura 1 es una ilustración de un patrón de aplicación para el tratamiento de una cara humana.

Descripción detallada de la invención Según la presente invención, se ha descubierto que las composiciones que comprenden compuestos de tipo guanidina heterocíclicos, y más específicamente 3, 4-propinoperhidropurinas tricíclicas, pueden usarse para muchas aplicaciones cosméticas o clínicas, sin cirugía, efectos secundarios, alergias, rechazo inmunitario o hematoma. Las composiciones de la invención pueden usarse para tratar el blefaroespasmo, estrabismo, distonía focal, relajación de esfínteres (acalasia y fisura anal) , hiperhidrosis, relajación de la vejiga urinaria, tratamiento del dolor relacionado con espasmos musculares, espasmos musculares, mejora de la cicatrización de heridas y la formación de arrugas faciales. Según la presente invención, la relajación muscular es inmediata, produciéndose habitualmente en menos de cinco minutos.

Las composiciones de la invención comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y un portador 20 farmacológicamente aceptable, caracterizadas porque la composición comprende de 20 a 40 unidades de actividad de el al menos un compuesto por mililitro de la composición, y una unidad de actividad es una cantidad de la composición eficaz para bloquear las contracciones musculares del bíceps femoral de una pata de ratón durante de 1, 5 a 2, 0 horas. Estas 3, 4-propinoperhidropurinas tricíclicas pueden purificarse a partir de dinoflagelados, cianobacterias y también pueden acumularse por moluscos altamente contaminados, que también son relajantes 25 musculares temporales cuando se inyectan localmente. Puede usarse cualquier portador farmacológicamente aceptable, incluyendo agua. Los compuestos de la invención se diluyen generalmente con una disolución de ácido acético o cloruro de sodio al 0, 09%. Tal como se usa en el presente documento, “una cantidad eficaz” es la cantidad suficiente para interferir en la transmisión neuronal bloqueando la liberación presináptica del neurotransmisor acetilcolina en la placa neuromuscular, interfiriendo así en la transmisión, paralizando el músculo e impidiendo que se contraiga o produciendo una relajación de músculos contraídos.

Por ejemplo, una cantidad eficaz de las composiciones de la invención puede ser una dosis de 100 a 800 microlitros de cuarenta unidades por mililitro de disolución de el al menos un compuesto de la invención.

La unidad de actividad es la cantidad de la composición de la invención necesaria para bloquear las contracciones musculares del bíceps femoral de una pata de ratón durante de 1, 5 a 2, 0 horas. Los compuestos de la invención se diluyen generalmente con una disolución de ácido acético 10 mM (milimolar) de pH 4. En una realización específica de la invención, las composiciones de la invención comprenden 40 unidades por mililitro de una disolución de ácido acético 10 mM de pH 4.

En una realización de la invención, y con referencia a la tabla I a continuación, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden gonyautoxina 2. En una segunda realización de... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para interferir en la transmisión neuronal, incluyendo la composición una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y un portador farmacológicamente aceptable, caracterizándose la composición porque comprende de 20 a 40 unidades de actividad del al menos un compuesto por mililitro de la composición, y una unidad de actividad es una cantidad de la composición eficaz para bloquear las contracciones musculares del bíceps femoral de una pata de ratón durante de 1, 5 a 2, 0 horas.

2. Composición según la reivindicación 1, incluyendo la composición una mezcla de diferentes compuestos seleccionados de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5.

3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el portador es agua.

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el portador es cloruro de sodio al 0, 09%.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, diluyéndose la composición con una disolución de ácido acético.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, incluyendo la composición de veinte a cuarenta unidades del compuesto por mililitro de disolución total.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que incluye además toxina botulínica A.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que incluye una mezcla de gonyautoxina 2, gonyautoxina 3 y saxitoxina.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que incluye una mezcla de gonyautoxina 2 y neosaxitoxina.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, incluyendo la composición gonyautoxina 5.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, incluyendo la composición una mezcla de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5.

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, incluyendo la composición gonyautoxina 1.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, incluyendo la composición gonyautoxina 2.

14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, incluyendo la composición gonyautoxina 3.

15. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, incluyendo la composición gonyautoxina 4.

16. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para su uso en rejuvenecimiento facial, que incluye además una crema facial.

17. Uso de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la fabricación de un medicamento.

18. Uso de una composición que incluye una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y un portador farmacológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fisura anal.

19. Composición que incluye una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y un portador farmacológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento de fisura anal.

20. Composición que incluye una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y un portador farmacológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento de blefaroespasmo, estrabismo, distonía focal, acalasia, hiperhidrosis, relajación de la vejiga urinaria, dolor relacionado con espasmos musculares, espasmos musculares y heridas.

21. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para su uso en el tratamiento de blefaroespasmo, estrabismo, distonía focal, acalasia, hiperhidrosis, relajación de la vejiga urinaria, dolor relacionado con espasmos musculares, espasmos musculares y heridas.

22. Método para reducir arrugas faciales que incluye la etapa de administrar una formulación cosmética que incluye

una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y un portador farmacológicamente aceptable.

23. Método para rejuvenecimiento facial que incluye la etapa de administrar una formulación cosmética que incluye una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de gonyautoxina 1, gonyautoxina 2, gonyautoxina 3, gonyautoxina 4 y gonyautoxina 5; y una crema facial.

24. Método según la reivindicación 22, en el que se administran por punto de inyecció.

10. 800 microlitros de dicha formulación cosmética que tiene una concentración d.

2. 40 unidades de actividad por mililitro, y una unidad de actividad es una cantidad de la composición eficaz para bloquear las contracciones musculares del bíceps femoral de una pata de ratón durante de 1, 5 a 2, 0 horas.

25. Método según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 23, en el que la etapa de administrar la formulación 15 cosmética incluye aplicar la formulación cosmética localmente alrededor de un músculo.

26. Método según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 23 y 25, en el que la etapa de administrar dicha formulación cosmética incluye aplicar localmente dicha formulación cosmética.