Composición farmacéutica líquida que contiene:

(a) una dosis eficaz terapéuticamente de una ciclosporina;

(b) un líquido de soporte acuoso;

(c) una primera sustancia mejoradora de la solubilidad, escogida entre el conjunto de los fosfolípidos, y

(d) una segunda sustancia mejoradora de la solubilidad, escogida entre el conjunto de los agentes tensioactivos no iónicos, siendo el fosfolípido una mezcla de fosfolípidos naturales y conteniendo la composición una ciclosporina en una forma solubilizada liposomal.

Composiciones farmacéuticas con ciclosporina.

CAMPO TÉCNICO DEL INVENTO

El invento se refiere a unas formulaciones farmacéuticas líquidas que como sustancia activa contienen una ciclosporina, así como a unas sustancias con propiedades químicas, físicas y terapéuticas similares y que son apropiadas para la administración por vía oral, parenteral, nasal, ocular, mucosal, tópica y en particular pulmonar. En otros aspectos se describen unos recipientes para el envasado y la administración de las formulaciones y de concentrados de las mismas. El invento se refiere además a las utilizaciones farmacéuticas de las formulaciones y a su empleo para el tratamiento de determinadas enfermedades.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

Una ciclosporina (también conocida como Cyclosporin) es un oligopéptido cíclico con un efecto supresor de la inmunidad e inhibidor de la calcineurina. Ella se distingue por un mecanismo selectivo y reversible de la supresión de la inmunidad. Ella bloquea selectivamente la activación de linfocitos T a través de la producción de determinadas citocinas, que participan en la regulación de estas células T. En este caso, se inhibe sobre todo la síntesis de la interleucina-2, con lo que se suprime al mismo tiempo la proliferación de linfocitos T citotóxicos, que son responsables p.ej. del rechazo de un tejido ajeno. Una ciclosporina actúa intracelularmente mediante fijación a las denominadas ciclofilinas o inmunofilinas, que pertenecen a la familia de las proteínas que se fijan a la ciclosporina con alta afinidad. El complejo constituido a base de una ciclosporina y una ciclofilina bloquea a continuación a la serina-treonina fosfatasa calcineurina. El estado de actividad de éste regula a su vez la activación de factores de transcripción, tales como por ejemplo el NF-KappaB o NFATp/c, que desempeñan un cometido decisivo en el caso de la activación de diferentes genes de citocinas, entre ellas también la interleucina-2. De esta manera son detenidos los linfocitos competentes inmunológicamente durante la fase G0 o G1 del ciclo celular, puesto que ya no se pueden producir las proteínas esenciales para la división celular. Las células cooperantes T, que aumentan la actividad de las células T citotóxicas responsables del rechazo, son el punto de ataque preferido para la ciclosporina.

Junto a esto, una ciclosporina inhibe la síntesis y la liberación de otras linfocinas, que son competentes para la proliferación de linfocitos T citotóxicos maduros y para otras funciones adicionales de los linfocitos. La capacidad de una ciclosporina para bloquear a la interleucina-2 es decisiva para su actividad clínica: Los receptores de trasplantes, que toleran bien a sus trasplantes, se distinguen por una baja producción de interleucina-2. Por el contrario, en el caso de pacientes con una manifiesta reacción de rechazo no se puede comprobar ninguna inhibición de la producción de interleucina-2.

Como primera y hasta ahora única ciclosporina llegó al mercado en la década de los 80 la ciclosporina A. Desde el punto de vista químico, la ciclosporina A es definida como ciclo-[[ (E) - (2S, 3R, 4R) -3-hidroxi-4-metil-2- (metilamino) -6ºctenoil]-L-2-aminobutiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L-leucil-L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metilL-leucil-N-metil-L-valilo]. Mediante su disponibilidad comenzó una nueva era en la medicina de los trasplantes, puesto que con su ayuda se pudo aumentar muy considerablemente la proporción de órganos trasplantados, que permanecen capaces de funcionar a largo plazo.

Ya con la primera formulación de ciclosporina (Sandimmun, de la entidad Sandoz) se pudo duplicar aproximadamente la tasa de éxitos en el caso de trasplantes de riñón. Una nueva formulación oral de ciclosporina (Neoral, de la entidad Sandoz más tarde Novartis) con una biodisponiblidad más alta y más confiable permitió a partir de la década de los 90 una mejor dosificación y un aumento adicional de la tasa de éxitos. A pesar de algunos nuevos desarrollos o perfeccionamientos en sustancias activas, una ciclosporina sigue siendo todavía un agente frecuentemente empleado en la medicina de los trasplantes.

También pueden se pueden llevar a cabo en principio hoy en día con éxito unos trasplantes de pulmón, cuando los pacientes son tratados con la ciclosporina A. Desde la introducción de la sustancia activa en la terapia, ha aumentado bruscamente el número de los trasplantes de pulmón que se han llevado a cabo en todo el mundo. Esto concierne tanto a los trasplantes de pulmones únicos - es decir el trasplante de un lóbulo de pulmón - como también a los trasplantes de pulmón dobles. Para un trasplante de pulmón entran en consideración normalmente unos pacientes con una enfermedad pulmonar en el estadio terminal, en cuyos casos la terapia medicamentosa se ha agotado y cuya esperanza de vida es solamente pequeña a causa de la enfermedad. Unas indicaciones para el trasplante de lóbulos únicos de pulmón son p.ej. determinadas formas de enfisema y fibrosis, por ejemplo la fibrosis pulmonar idiopática. Ambos lóbulos de pulmón son trasplantados en los casos de mucoviscidosis, hipertensión pulmonar primaria, enfisema con insuficiencia global, infecciones graves frecuentes así como de la fibrosis pulmonar idiopática con complicación por infecciones repetidas.

En el caso de un trasplante de pulmón con éxito, la calidad de vida del paciente se puede hacer subir casi siempre hasta un nivel normal. Al contrario que los trasplantes de corazón, riñón o hígado, los períodos de tiempo de supervivencia después de un trasplante de pulmón son sin embargo todavía relativamente pequeños y en promedio son sólo de aproximadamente 5 años. Esto podría tener que ver, entre otras cosas, con el hecho de que la sustancia activa ciclosporina no puede ser dosificada eficazmente en los casos de todos los pacientes, sino que a causa de unos efectos colaterales sistémicos, tales como trastornos funcionales renales, un nivel aumentado de creatinina y urea en el suero, una lesión renal con modificaciones estructurales, p.ej. la fibrosis intersticial, el aumento de bilirrubina y de enzimas hepáticas en el suero, la hipertricosis, el tremor, el cansancio, dolores de cabeza, la gingivitis hipertrófica, trastornos gastrointestinales tales como inapetencia, dolores de vientre, náuseas, vómitos, diarrea, gastritis, gastroenteritis, parestesias, quemaduras en manos y pies, hipertonía arterial, aumento de los valores de las grasas en la sangre, acné, exantema, fenómenos cutáneos alérgicos, hiperglucemias, anemias, hiperuricemia, gota, aumento de peso, edemas, úlceras gástricas, convulsiones, trastornos de la menstruación, hipercaliemia, hipomagnesiemia, sofocos, eritema. prurito, espasmos musculares, dolores musculares, miopatia y muchos otros más.

Por lo tanto sería deseable administrar la ciclosporina A, por ejemplo, después de un trasplante de pulmón, pero también en el caso de la presencia de otras determinadas indicaciones, de una manera deliberada y específica para un tejido y en tal contexto dar lugar solamente a una pequeña biodisponibilidad sistémica de la sustancia activa, con el fin de mantener lo más pequeña que sea posible la carga de los tejidos sanos con la sustancia activa.

Una apropiada forma de presentación podría ser empleada también para el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como p.ej. el asma, la fibrosis pulmonar idiopática, la sarcoidosis, la alveolitis y enfermedades pulmonares parenquimales (véase acerca de ello: Drugs for the treatment of respirator y diseases [Fármacos para el tratamiento de enfermedades respiratorias], coordinado en edición por Domenico Spina, Clive p. Page y colaboradores, Cambridge University Press, 2003, ISBN 0521773210) . Resultan unos nuevos aspectos terapéuticos también en el tratamiento por vía tópica de posibles enfermedades inducidas autoinmunológicamente, tales como la neurodermitis, la psoriasis, eccemas inespecíficos, proliferaciones, excrecencias o alteraciones cutáneas, y para el tratamiento después de trasplantes de piel. Un interesante sector de empleo lo constituye también la oftalmología, p.ej. para el tratamiento de trasplantes de córnea, de la queratoconjuntivitis o de otras enfermedades oculares inflamatorias, que responden en parte solo de una manera insuficiente a una terapia antiinflamatoria p.ej. con esteroides. Es apropiado también para el tratamiento de las queratitis en animales, tales como p.ej. perros.

En realidad ya se han hecho esfuerzos para administrar una ciclosporina por vía local, p.ej., en forma de gotas oculares oleosas... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica líquida que contiene:

(a) una dosis eficaz terapéuticamente de una ciclosporina;

(b) un líquido de soporte acuoso;

(c) una primera sustancia mejoradora de la solubilidad, escogida entre el conjunto de los fosfolípidos, y

(d) una segunda sustancia mejoradora de la solubilidad, escogida entre el conjunto de los agentes tensioactivos no iónicos, siendo el fosfolípido una mezcla de fosfolípidos naturales y conteniendo la composición una ciclosporina en una forma solubilizada liposomal.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque en el caso de la ciclosporina se trata de la ciclosporina A.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque ella tiene un contenido de ciclosporina A de aproximadamente 0, 2 a aproximadamente 20 mg/ml.

4. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el fosfolípido es una lecitina con una cierta proporción de ácidos grasos insaturados, por ejemplo Lipoid S 100, Phospholipon G90 -100 o una lecitina comparable.

5. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque ella tiene un contenido del fosfolípido de aproximadamente 0, 2 a aproximadamente 15 % en peso y de manera preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 % en peso.

6. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque ella tiene un contenido del agente tensioactivo no iónico de aproximadamente 0, 01 a aproximadamente 5 % en peso, de manera preferida de 0, 1 - 2 % en peso.

7. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente tensioactivo no iónico está seleccionado entre el conjunto de los Polisorbatos, y de manera preferida es Polisorbato 80.

8. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque ella contiene liposomas con un diámetro medio de como máximo aproximadamente 100 nm y/o un índice de polidispersidad de como máximo aproximadamente 0, 5.

9. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque ella es estéril y está ampliamente exenta de partículas sólidas con un diámetro de partículas de más que 3 μm, y de manera preferida está exenta de partículas sólidas de sustancia activa con un diámetro de partículas de más que 500 nm.

10. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque ella está ampliamente exenta de disolventes orgánicos.

11. Procedimiento para la producción de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por una etapa de homogeneización a alta presión.

12. Utilización de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10 para la producción de un medicamento destinado a la administración por vía oral, nasal, oftálmica, pulmonar, parenteral, tópica o mucosal.

13. Utilización de una composición de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque la administración por vía pulmonar o nasal se efectúa después de haber transformado la composición en un aerosol.

14. Utilización de una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10, para la producción de un medicamento destinado a la profilaxis o al tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades cutáneas, enfermedades de los órganos sensoriales (ojos, nariz, oídos) , trastornos de la capacidad de situación, y enfermedades pulmonares, en particular asma, asma refractario, bronquitis obstructiva crónica, enfermedades o inflamaciones pulmonares parenquimales, fibróticas e intersticiales, cáncer de pulmón, y de manera preferida para la prevención y el tratamiento de reacciones de rechazo de trasplantes de órganos, agudas o crónicas, después de un trasplante de pulmón, de células madre, de médula ósea, de corazón o de otro órgano y sus enfermedades secuelas tales como bronquiolitis obliterante.

15. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 hasta 14, efectuándose la administración del medicamento sin ninguna medicación previa.

16. Procedimiento para la producción de un aerosol mediante nebulizadores por nebulización de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10.

17. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el porcentaje de gotitas < 5 μm está

situado entre 50 % y 98 % y de manera especialmente preferida es de 60 - 90 % y la distribución de gotitas presenta 5 una desviación típica geométrica < 2, 2 y de manera especialmente preferida < 1, 8.

18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el porcentaje de gotitas < 3, 5 μm está situado entre 40 % y 95 % y de manera especialmente preferida está situado entre 50 y 85 %.

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la deposición en los pulmones es por lo menos de 30 % y la relación de deposición central a deposición periférica es de 30 : 70 - 70 : 30.