Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos borato-polioles.

Una composición oftálmica multi-dosis, que comprende:

un primer poliol,

seleccionándose el primer poliol de manitol, sorbitol o una combinación de los mismos;

un segundo poliol, seleccionándose el segundo poliol de propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos;

una cantidad eficaz de borato, siendo la cantidad eficaz menor que 0,5 % p/v de la composición total;

BAC (cloruro de benzalconio) como un conservante anti-microbiano, siendo la concentración de BAC en la composición mayor que 0,0007 % p/v pero menor que 0,0035 % p/v; y

agua.

Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos borato-polioles Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen complejos borato-polioles para conservación mejorada de las composiciones. Más específicamente la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas acuosas (por ejemplo, composiciones oftálmicas multi-dosis) que contienen dos o más polioles diferentes junto con borato y un conservante, particularmente cloruro de benzalconio (BAC) .

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas formuladas a fin de tener suficiente actividad antimicrobiana para satisfacer los requisitos de eficacia de conservación de la Farmacopea de los Estados Unidos (“USP”) y directrices análogas en otros países. La capacidad para lograr conservación es en base a una combinación única de componentes de formulación y particularmente el uso de dos o más polioles diferentes en combinación con borato y un conservante, particularmente BAC.

Se requiere que muchas composiciones farmacéuticas sean estériles (es decir, sustancialmente libres de bacterias, hongos y otros microorganismos patogénicos) . Los ejemplos de dichas composiciones incluyen: soluciones y suspensiones que se inyectan en los cuerpos de seres humanos u otros mamíferos; cremas, lociones, soluciones u otras preparaciones que se aplican tópicamente a heridas, abrasiones, quemaduras, erupciones, incisiones quirúrgicas, u otras condiciones en las que la piel no está intacta; y diversos tipos de composiciones que se aplican o directamente al ojo (por ejemplo, lágrimas artificiales, soluciones de irrigación, y productos farmacéuticos) , o que se aplican a dispositivos que estarán en contacto con el ojo (por ejemplo, lentes de contacto) .

Los tipos de composiciones anteriores pueden fabricarse en condiciones estériles mediante procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, una vez el envase de un producto se abre, de tal forma que la composición contenida en el mismo se expone a la atmósfera y otras fuentes de contaminación microbiana potencial (por ejemplo, las manos de un paciente humano) , la esterilidad del producto puede comprometerse. Dichos productos se utilizan típicamente múltiples veces por el paciente, y por lo tanto se denominan con frecuencia como siendo de una naturaleza “multi-dosis”.

Debido a la exposición frecuente repetida de productos multi-dosis al riesgo de contaminación microbiana, es necesario emplear un medio para evitar que ocurra dicha contaminación. Los medios empleados pueden ser: (i) un agente químico que evite la proliferación de microbios en una composición, que se denomina en el presente documento un “conservante antimicrobiano”; o (ii) un sistema de envase que evite o reduzca el riesgo de que los microbios alcancen una composición farmacéutica dentro de un contenedor.

Las composiciones oftálmicas multi-dosis anteriores han contenido generalmente uno o más conservantes antimicrobianos para evitar la proliferación de bacterias, hongos y otros microbios. Dichas composiciones pueden entrar en contacto con la córnea directa o indirectamente. La córnea es particularmente sensible a agentes químicos exógenos. Consecuentemente, para minimizar el potencial a efectos dañinos en la córnea, es preferible usar conservantes anti-microbianos que sean relativamente no tóxicos para la córnea, y usar dichos conservantes a concentraciones relativamente bajas.

Equilibrar la eficacia anti-microbiana y los efectos toxicológicos potenciales de los conservantes anti-microbianos es a veces difícil de lograr. Más específicamente, la concentración de un agente antimicrobiano necesario para la conservación de formulaciones oftálmicas de contaminación microbiana puede crear el potencial para efectos toxicológicos en la córnea y/u otros tejidos oftálmicos. Usar concentraciones más bajas de los agentes antimicrobianos generalmente ayuda a reducir el potencial para dichos efectos toxicológicos, pero las concentraciones más bajas pueden ser insuficientes para lograr el nivel requerido de eficacia biocida (es decir, conservación antimicrobiana) . El uso de un nivel inadecuado de conservación antimicrobiana puede crear el potencial para contaminación microbiana.

Este equilibrio entre eficacia anti-microbiana y efectos toxicológicos potenciales de conservantes anti-microbianos es adicionalmente complicado por el hecho de que muchos conservantes anti-microbianos son ineficaces cuando se usan junto con algunos excipientes farmacéuticos y/o algunos agentes terapéuticos farmacéuticos. Por ejemplo, algunos conservantes se vuelven menos eficaces cuando se usan junto con agentes o excipientes terapéuticos cargados negativamente.

Se ha encontrado que el BAC es a menudo deseable como conservante junto con una amplia diversidad de agentes terapéuticos y excipientes farmacéuticos para situaciones en las que otros conservantes pueden ser ineficaces. También se ha encontrado, sin embargo, que el BAC puede perder rápidamente su eficacia anti-microbiana cuando su concentración cae por debajo de ciertos niveles umbral. Esta pérdida de eficacia es muy inoportuna ya que las concentraciones de BAC por debajo de estos niveles umbral pueden mostrar efectos toxicológicos significativamente más bajos. Propiamente dicho, sería muy deseable desarrollar un sistema conservante que pueda mejorar los

efectos anti-microbianos de bajas concentraciones de BAC de tal forma que el BAC pueda usarse en situaciones en las que otros conservantes pueden ser ineficaces. Dicho sistema sería particularmente deseable para composiciones oftálmicas.

Las composiciones oftálmicas se formulan generalmente como soluciones isotónicas tamponadas. Las composiciones oftálmicas particularmente deseables son aquellas que contienen borato o complejos borato-polioles. Se desvelan ejemplos de dichas composiciones en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.503.497; 6.011.062; 6.849.253; 5.603.929; 5.653.972; 5.849.792; y 5.631.287.

Se conoce, en general, que los complejos borato-polioles pueden usarse en composiciones oftálmicas para mejorar la actividad antimicrobiana en presencia de un conservante tal como un amonio cuaternario polimérico; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 5.505.953; 5.811.466; 6.143.799; y 6.365.636. También se ha mostrado que el aumento en las cantidades de poliol tal como sorbitol o manitol puede aumentar significativamente la actividad antimicrobiana incluso cuando se emplean cantidades relativamente bajas de borato. Sin embargo, manitol y sorbitol pueden también afectar a la resistencia a la normalización del pH lacrimal tras instilación de las composiciones en el ojo.

En general, el componente borato (por ejemplo, ácido bórico) de estos complejos puede proporcionar a la composición oftálmica resistencia significativa a la normalización del pH lacrimal. Es generalmente deseable que estas composiciones oftálmicas muestren al menos algún grado de tamponamiento para que el pH natural de las composiciones no cambie significativamente con el tiempo. Sin embargo, también es posible que las composiciones muestren un indeseable alto grado de tamponamiento de tal forma que, cuando se aplican, pueden causar lagrimeo del ojo y malestar al ojo ya que el ojo intenta mantener su propio pH. De esta manera, es deseable minimizar la resistencia de las composiciones a la normalización del pH lacrimal tras su aplicación. Los polioles anteriormente mencionados, particularmente manitol, sorbitol o ambos, pueden significativamente mejorar la resistencia a normalización del pH lacrimal del componente borato. De esta manera, con el fin de mantener niveles deseados de tamponamiento, es típicamente deseable mantener concentraciones relativamente bajas de estos polioles en la presencia de borato. Sin embargo, dichas concentraciones más bajas pueden limitar o reducir la actividad antimicrobiana de las composiciones oftálmicas.

En vista de lo anterior, sería particularmente deseable proporcionar una composición oftálmica, que incluya el complejo borato-polioles formado con concentraciones más bajas de polioles particulares y/o borato e incluya bajas concentraciones de BAC mientras que muestre actividad anti-microbiana mejorada y actividad tamponante deseable.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a una composición oftálmica multi-dosis que incluye un primer poliol, un segundo poliol, borato y cloruro de benzalconio (BAC) . El primer poliol se selecciona de manitol, sorbitol o una combinación de los mismos. El segundo poliol se selecciona de propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos.... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica multi-dosis, que comprende:

un primer poliol, seleccionándose el primer poliol de manitol, sorbitol o una combinación de los mismos; un segundo poliol, seleccionándose el segundo poliol de propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos; una cantidad eficaz de borato, siendo la cantidad eficaz menor que 0, 5 % p/v de la composición total; BAC (cloruro de benzalconio) como un conservante anti-microbiano, siendo la concentración de BAC en la composición mayor que 0, 0007 % p/v pero menor que 0, 0035 % p/v; y agua.

2. Una composición como en la reivindicación 1 en la que la composición satisface Ph. Eur. A, Ph. Eur. B o ambas.

3. Una composición como en la reivindicación 1 o 2 en la que la concentración del primer poliol es al menos 0, 01 % p/v pero no mayor que 0, 5 % p/v.

4. Una composición como en la reivindicación 3 en la que la concentración del primer poliol es menor que 0, 35 % p/v.

5. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la concentración del BAC es menor que 0, 0025 % p/v de la composición.

6. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la concentración del BAC es menor que 0, 0015 % p/v de la composición.

7. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el segundo poliol es al menos 0, 1 pero menor que 5 % p/v de la composición.

8. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el primer poliol es manitol.

9. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición está sustancialmente exenta de cualquier conservante distinto de cloruro de benzalconio.

10. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la resistencia proporcionada por la composición a la normalización del pH lacrimal tras instilación en el ojo es menor que 25 μl de NaOH 1M/ml de composición.

11. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la resistencia proporcionada por la composición a la normalización del pH lacrimal tras instilación en el ojo es menor que 15 μl de NaOH 1M/ml de composición.

12. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el pH de la composición es de 6, 2 a 7, 7.

13. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende agente terapéutico.

14. Una composición como en la reivindicación 13 en la que el agente terapéutico es brinzolamida, brimonidina o una combinación de los mismos.

15. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende un polímero aniónico.

16. Una composición como en la reivindicación 15 en la que el polímero aniónico se selecciona de goma xantana o un polímero de carboxivinilo.

17. Una composición como en la reivindicación 15 en la que el polímero aniónico es un polímero de carboxivinilo.

18. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición es una suspensión con un agente terapéutico suspendido en solución.

19. Una composición como en la reivindicación 18 en la que la viscosidad de la suspensión es mayor que 0, 02 Pas (20 cps) pero menor que 0, 5 Pas (500 cps) en la que la viscosidad de la suspensión se mide a una alta tasa de cizalladura de 120 s-1 a temperatura ambiente.

20. Una composición como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la que la composición está libre de cualquier agente terapéutico anti-infectivo o anti-biótico.

21. Una composición como en la reivindicación 18 o 19 en la que la suspensión se redispersa en no más de 15 segundos de agitación vigorosa.

22. Una composición como en la reivindicación 13 en la que el agente terapéutico es una combinación de brinzolamida y brimonidina.

23. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un procedimiento para tratar un ojo de un mamífero, comprendiendo el procedimiento:

administrar dicha composición al ojo del mamífero repetidamente durante un periodo de tiempo prolongado.

24. La composición como en la reivindicación 23 en la que la composición se administra al menos una vez al día durante un periodo de al menos un mes.

25. La composición como en la reivindicación 23 o 24 para su uso en dicho procedimiento que además comprende, antes de la administración, diagnosticar el ojo del mamífero con un trastorno del ojo que se trata adecuadamente con administración crónica del agente terapéutico.

26. La composición como en la reivindicación 25 en la que el trastorno del ojo es presión intraocular elevada.