Composiciones de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y métodos de uso de las mismas.

Un material de implante que comprende un hueso desmineralizado poroso que tiene incorporado en el mismo un líquido que comprende factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) en una concentración en un rango de aproximadamente 0,

1 mg/mL a aproximadamente 1,0 mg/ mL, donde el hueso desmineralizado comprende partículas en un rango de aproximadamente 100 micrones a aproximadamente 500 micrones de tamaño.

Composiciones de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y métodos de uso de las mismas

Campo de la invención Esta invención se refiere a la curación de huesos y tejidos conectivos.

Antecedentes de la invención Los factores de crecimiento son proteínas que se enlazan a receptores sobre una superficie celular, con el resultado principal de activar la proliferación y/o diferenciación celular. Muchos factores del crecimiento son bastante versátiles, estimulando la división celular en numerosos tipos de células; mientras otros son específicos de un tipo de célula particular. Ejemplos de factores del crecimiento incluyen factor de crecimiento derivado de la plaquetas (FCDP) , factores de crecimiento insulínicos (FCI-I y II) , factor de crecimiento transformante beta (FCT-º) , factor de crecimiento epidérmico (FCE) y factor de crecimiento de fibroblastos (FCF) . FCDP es una proteína catiónica estable al calor encontrada en una variedad de tipos de células, incluyendo los gránulos de plaquetas circulantes, céulas de músculos lisos vasculares, células endoteliales, macrófago y queratinocitos y es conocida por estimular in vivo la síntesis de proteínas y la producción de colágenos por fibroblastos. También se conoce por actuar como un mitógeno in vitro y agente quimiotáctico para fibroblastos, céulas de músculos lisis, osteoblastos y células gliales.

FCDP-BB humano recombinante (FCDP-BBhr) ha demostrado estimular la curación de heridas la regeneración ósea tanto en animales como en humanos. Tanto en Estados Unidos como en Europa se ha aprobado para uso humano en aplicaciones tópicas para acelerar la curación de úlceras en los pies en diabéticos crónicos. FCDP-BBh recombinante también ha demostrado ser efectivo solo o en combinación con otros factores del crecimiento para mejorar la regeneración periodontal, esto es, renacimiento de huesos, cemento dental o ligamento alrededor de los dientes (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.124.316.

La patente US 6180606 desvela una composición osteogénica que comprende una matriz porosa o semiporosa; partículas óseas desmineralizadas; y, al menos un factor de crecimiento tal como PMO o FCT beta.

Resumen de la invención

Ahora hemos demostrado que una dosis baja de FCDPhr (~0, 1 a 1, 0 mg/mL) promueve la reparación de hueso, periodonto, ligamento y cartílago. Una cantidad baja de FCDPhr. Una cantidad baja de FCDPhr puede adsorberse por FCT-º, que puede implementarse en el sitio de la reparación, de tal manera que el FCDPhr se libere in vivo. La adición de FCDPhr a FCT-º ha demostrado mejorar la unión celular de osteoblastos y la proliferación en comparación con FCT-º no tratado.

La presente invención se refiere a un material de implante que comprende un hueso desmineralizado poroso que tiene incorporado en el mismo un líquido que comprende un factor de crecimiento derivado de plaqueta (FCDP) en una concentración en el rango de aproximadamente 0, 1 mg/mL a aproximadamente 1, 0 mg/mL, donde le hueso desmineralizado comprende partículas en un rango de aproximadamente 100 micrones a aproximadamente 500 micrones en tamaño.

La invención también presenta un método para promover el crecimiento de hueso, periodonto, ligamento o cartílago en un mamífero, por ejemplo, un humano, mediante la administración de un material de implante que contiene factor de crecimiento derivado de plaqueta (FCDP) en una concentración inferior a 1, 0 mg/ml, de tal manera que el material de implante promueva el crecimiento del hueso, periodonto, ligamento o cartílago. En una realización, el FCDP se administra en una cantidad inferior o igual a 0, 3 mg/ml. En otra realización, el FCDP se administra en una cantidad en el rango de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 1, 0 mg/ml. En varias realizaciones, el FCDP se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0, 2 a aproximadamente 0, 75 mg/ml, aproximadamente 0, 25 a aproximadamente 0, 6 mg/ml, y aproximadamente 0, 25 a aproximadamente 0, 5 mg/ml. En una realización, el FCDP se administra en una cantidad de aproximadamente 0, 1 mg/ml, 0, 3 mg/ml o 1, 0 mg/ml, preferentemente 0, 3 mg/mL. En otra realización, el FCDP se purifica parcialmente o sustancialmente. En otra realización más, el FCDP se aísla o purifica de otros contaminantes. En una realización más, el FCDP se libera del material de implante tras la administración a una velocidad media de 0, 3 mg/día. En otra realización, el FCDP se libera del material de implante tras la administración a una velocidad media de 300 μg/día. Aún en otra realización más, el FCDP se libera del material de implante a una velocidad media inferior a 100 μg/día, inferior a 50 μg/día, inferior a 10 μg/día o inferior a 1 μg/día. Preferentemente, el FCDP se administra durante unos pocos días, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 15, 20 ó 25 días, hasta 28 días o más.

La divulgación también proporciona un método para promover el crecimiento de hueso, periodonto, ligamento o cartílago en un mamífero, por ejemplo, un humano, administrando un material de implante que contiene una cantidad de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) inferior a aproximadamente 1, 0 mg/ml y una transportador farmacéuticamente aceptable de tal manera que el material de implante promueva el crecimiento del hueso, periodonto, ligamento o cartílago y permitiendo que el hueso, periodonto, ligamento o cartílago crezcan. Preferentemente, el FCDP es igual o inferior a 0, 3 mg/ml. En una realización, el FCDP se administra en un rango de aproximadamente 0, 1 a 1, 0 mg/ml. En otras realizaciones, la cantidad de FCDP es aproximadamente 0, 1 mg/ml, 0, 3 mg/ml o 1, 0 mg/ml, preferentemente 0, 3 mg/mL. En otra realización, el FCDP se purifica parcialmente o sustancialmente. En otra realización más, el FCDP se aísla o purifica de otros contaminantes. Antes de administrar el material de implante al mamífero, el método puede incluir adicionalmente la etapa de producir un colgajo quirúrgico de piel para exponer el hueso, periodonto, ligamento o cartílago y, después de la etapa de administración, sustituir el colgajo. En otra realización más, después de producir el colgajo quirúrgico, pero antes de administrar el material de implante al hueso, periodonto, ligamento o cartílago, el método puede incluir adicionalmente la etapa de limpieza del hueso o periodonto para eliminar materia orgánica del hueso o periodonto. En otra realización más, el método promueve el crecimiento de hueso, periodonto, ligamento o cartílago dañado o enfermo. En otra realización más, el método promueve el crecimiento de hueso en localizaciones donde se requiere la formación de hueso nuevo como resultado de intervenciones quirúrgicas, tales como, por ejemplo, extracción de dientes, aumento de reborde, injerto estético y elevación sinusal.

También se proporciona un material de implante para promover el crecimiento de hueso, periodonto, ligamento o cartílago en un mamífero, por ejemplo, un humano. El material de implante incluye un transportador farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un aglutinante biocompatible, un agente sustituto de hueso, un líquido o un gel) y un factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) , que está presente en una concentración inferior a aproximadamente 1, 0 mg/ml. Preferentemente, el FCDP está presente en el material de implante en una concentración es igual o inferior a 0, 3 mg/ml. En una realización, el FCDP se administra en un rango de aproximadamente 0, 1 a 1, 0 mg/ml. En otras realizaciones, la cantidad de FCDP es aproximadamente 0, 1 mg/ml, 0, 3 mg/ml o 1, 0 mg/ml, preferentemente 0, 3 mg/mL. En una realización, el transportador farmacéuticamente aceptable del material de implante incluye un armazón o matriz consistente en un aglutinante biocompatible (por ejemplo, carboximetilcelulosa) o un agente sustituto de hueso ( -TCP) que es capaz de absorber una solución que incluye FCDP (por ejemplo, una solución que contiene FCDP en una concentración en el rango de aproximadamente 0, 1 mg/mL a aproximadamente 1, 0 mg/mL) . En otra realización, el transportador farmacéuticamente aceptable es capaz de absorber una cantidad del FCDP que es igual a al menos aproximadamente 25% de su propio peso. En otras realizaciones, el transportador farmacéuticamente aceptable es capaz de absorber una cantidad de la solución de FCDP que es igual o al menos aproximadamente 50%, 75%, 100%, 200%, 250% o 300% o su propio peso. En una realización, el FCDP se absorbe por el transportador farmacéuticamente aceptable del material de implante al impregnar el transportador farmacéuticamente aceptable en una solución que contiene FCDP. Preferentemente, el FCDP está presente en una solución en una concentración inferior... [Seguir leyendo]

1. Un material de implante que comprende un hueso desmineralizado poroso que tiene incorporado en el mismo un líquido que comprende factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) en una concentración en un rango de aproximadamente 0, 1 mg/mL a aproximadamente 1, 0 mg/mL, donde el hueso desmineralizado comprende partículas en un rango de aproximadamente 100 micrones a aproximadamente 500 micrones de tamaño.

2. El material de implante de acuerdo con la reivindicación 1, donde el material de implante consiste en hueso desmineralizado poroso que tiene incorporado en el mismo un líquido que consiste en FCDP en una concentración en un rango de aproximadamente 0, 1 mg/mL a aproximadamente 1, 0 mg/mL en un tampón, donde el hueso desmineralizado consiste en partículas en un rango de aproximadamente 100 micrones a aproximadamente 500 micrones de tamaño.

3. El material de implante de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende colágeno.

4. El material de implante de acuerdo con la reivindicación 3, donde el material de implante consiste en colágeno y un hueso desmineralizado poroso que tiene incorporado en el mismo un líquido que consiste en FCDP en una concentración en un rango de aproximadamente 0, 1 mg/mL a aproximadamente 1, 0 mg/mL en un tampón, donde el hueso desmineralizado consiste en partículas en un rango de aproximadamente 100 micrones a aproximadamente 500 micrones de tamaño.

5. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el hueso desmineralizado:

a) tiene una porosidad superior a 40%; y/o b) es capaz de absorber una cantidad del líquido que es igual a al menos aproximadamente el 25% del propio peso del hueso desmineralizado, preferentemente al menos aproximadamente el 50% del propio peso del hueso desmineralizado, más preferentemente al menos aproximadamente el 2000% del propio peso del hueso desmineralizado; y en particular al menos aproximadamente el 2000% del propio peso del hueso desmineralizado.

6. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el material de implante comprende macroporosidad después de su implantación in vivo.

7. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, done el FCDP comprende FCDP-BB, particularmente FCDP-BB humano recombinante.

8. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el FCDP está presente en el líquido en una concentración de aproximadamente 0, 2 mg/ml a aproximadamente 0, 75 mg/ml, preferentemente aproximadamente 0, 25 mg/ml a aproximadamente 0, 5 mg/ml, en particular aproximadamente 0, 3 mg/ml.

9. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el líquido incorporado se adsorbe o absorbe al hueso desmineralizado.

10. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es una pasta o masilla fluida.

11. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el hueso desmineralizado consiste en partículas en un rango de aproximadamente 200 micrones a aproximadamente 3000 micrones en tamaño.

12. El material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el hueso desmineralizado consiste en partículas en un rango de aproximadamente 250 micrones a aproximadamente 2000 micrones en tamaño.

13. Un material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para promover el crecimiento de hueso, periodonto, ligamento o cartílago en un mamífero.

14. Un material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el tratamiento de un sitio de extracción de diente, una fractura de hueso, un sitio receptor de implante, un sitio de enfermedad periodontal, un defecto óseo causado por una infección o un trauma quirúrgico o accidental, una estructura de apoyo de un diente lesionado por enfermedad o trauma, un sitio de un implante dental, osteomielitis o un sitio de tumor óseo, o para uso en un aumento de bore, aumento de borde mandibular, injerto estético o procedimiento de elevación sinusal.

15. Un método para preparar un material de implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 que comprende empapar el hueso desmineralizado poroso con el líquido.

FIGURA 2