Composiciones de oxicodona de liberación controlada.

SE PRESENTA UN METODO PARA REDUCIR SUBSTANCIALMENTE LA DURACION EN LAS DOSIS DIARIAS REQUERIDAS PARA CONTROLAR EL DOLOR EN APROXIMADAMENTE EL 80% DE LOS PACIENTES MEDIANTE EL CUAL SE ADMINISTRA A UN PACIENTE UNA DOSIS SOLIDA,

ORAL, DE LIBERACION CONTROLADA DE UNA FORMULACION QUE TIENE ENTRE 10 Y 40 MM DE OXICODONA O UNA SAL DE LA MISMA. LA FORMULACION SUMINISTRA UNA CONCENTRACION MEDIA, MAXIMA EN PLASMA DE OXICODONA DE ENTRE 6 Y 60 MG/ML DURANTE UNA MEDIA DE ENTRE 2 Y 4,5 HORAS DESPUES DE SU ADMINISTRACION, Y UNA CONCENTRACION MEDIA, MINIMA EN EL PLASMA DE ENTRE 3 Y 30 MG/ML DURANTE ENTRE 10 Y 14 HORAS DESPUES DE LA ADMINISTRACION REPETIDA (POR EJEMPLO CADA 12 HORAS). OTRA CONFORMACION SE DIRIGE A UN METODO PARA REDUCIR SUBSTANCIALMENTE LA DURACION EN LA DOSIFICACIONES DIARIAS REQUERIDAS PARA CONTROLAR EL DOLOR EN SUSTANCIALMENTE TODOS LOS PACIENTES. LA FIGURA 5 ES UN GRAFICO QUE MUESTRA LA CONCENTRACION MEDIA EN PLASMA DE LA OXICODONA PARA 10 MG DE OXICODONA DE LIBERACION CONTROLADA PREPARADA DE ACUERDO CON LA INVENCION, Y UN ESTANDAR DE REFERENCIA DE ESTUDIO.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E96102992.

Solicitante: Norpharma A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: Slotsmarken 15 2970 Horsholm DINAMARCA.

Inventor/es: OSHLACK, BENJAMIN, CHASIN, MARK, MINOGUE, JOHN JOSEPH, KAIKO, ROBERT FRANCIS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/485 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61K47/30 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares orgánicos o inorgánicos, p. ej. polifosfatos inorgánicos.
  • A61K47/32 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. carbómeros (resinas de carbopol).
  • A61K47/38 A61K 47/00 […] › Celulosa; Sus derivados.
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61K9/22 A61K 9/00 […] › del tipo de liberación prolongada o discontinua.
  • A61K9/26 A61K 9/00 […] › Partículas distintas en una matriz soporte.
  • A61K9/28 A61K 9/00 […] › Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos.
  • A61K9/30 A61K 9/00 […] › Revestimientos orgánicos.
  • A61K9/58 A61K 9/00 […] › que contienen polímeros sintéticos sólidos.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.

PDF original: ES-2186737_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones de oxicodona de liberacion controlada ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los estudios de las dosificaciones diarias de analgesicos opioides requeridos para controlar el dolor sugieren que en las dosificaciones diarias se requiere aproximadamente un margen con un factor de multiplicacion de ocho para controlar el dolor en aproximadamente el 90 % de los pacientes. Este margen extraordinariamente amplio en la dosificacion adecuada hace que el proceso de titulacion consuma particularmente mucho tiempo y muchos recursos, al mismo tiempo que deja al paciente sin un control aceptable del dolor durante un periodo de tiempo inaceptablemente largo. Habitualmente, en el tratamiento del dolor con analgesicos opioides, se ha observado y se han obtenido informes sobre la existencia de una variacion interindividual considerable en la respuesta a una dosis determinada de un farmaco determinado, y, consecuentemente, una variabilidad considerable entre pacientes en la dosificacion del analgesico opioide requerido para controlar el dolor sin efectos secundarios inaceptables. Esta situacion requiere un esfuerzo considerable por parte de los medicos clinicos a la hora de establecer la dosis adecuada en un paciente individual a traves del proceso de titulacion de larga duracion, el cual requiere una valoracion cuidadosa de los efectos tanto terapeuticos como secundarios y unos ajustes de la dosificacion durante un periodo de dias y a veces mas tiempo antes de que se determine la dosificacion adecuada. La 3a edicion de Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain de la American Pain Society explica que se deberia quot;saber que la dosis optima del analgesico varia ampliamente entre los pacientes. Los estudios han demostrado que en todos los grupos de edades, existe una variabilidad enorme en las dosis de opioides requeridas para proporcionar alivio, incluso entre pacientes no tratados con los opioides con lesiones quirurgicas identicas.... Esta gran variabilidad subraya la necesidad de recetar analgesicos que incluyen el suministro de dosis suplementarias, y de utilizar bolos e infusiones intravenosos para proporcionar un alivio rapido del dolor severo... Apliquese un ensayo adecuado a cada analgesico mediante una titulacion de la dosis... antes de cambiar a otro farmacoquot;. Por esta razon, un tratamiento con analgesicos opioides que controle aceptablemente el dolor durante un margen de dosificacion diaria sustancialmente menor mejoraria sustancialmente la eficacia y la calidad del tratamiento del dolor. En la tecnica se ha sabido anteriormente que se podrian preparar en una matriz adecuada composiciones de liberacion controlada de analgesicos opioides tales como morfina, hidromorfona o sales de las mismas. Por ejemplo, el documento GB 219684 (Goldie) , transferido tambien al cesionario de la presente invencion, describe composiciones de hidromorfona en las que la velocidad de disolucion in vitro de la forma de dosificacion, medida con el Metodo de las Paletas de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso (pH entre 1, 6 y 7, 2) a 37 oC, esta comprendida entre el 12, 5 y el 42, 5 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 1 hora, entre el 25 y el 55 % (en peso) liberada despues de 2 horas, entre el 45 y el 75 % (en peso) liberada despues de 4 horas y entre el 55 y el 85 % (en peso) liberada despues de 6 horas. El documento US 4 861 598 da a conocer una formulacion que comprende 9, 2 mg de base libre de oxicodona. El documento EP-A1 0 097 523 da a conocer formulaciones que comprenden un opioide, en las que al menos el 25 % en peso del opioide esta en forma de base de libre. La patente europea concedida 0 576 643, que se basa en la solicitud europea nD 92 925 406.8 de la cual la solicitud actual es una divisionaria, constituye el fundamento para el disclaimer en la reivindicacion independiente adjunta numero 1. RESUMEN DE LA INVENCION Es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento para mejorar sustancialmente la eficacia y la calidad del tratamiento del dolor. Es otro objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion analgesica opioide que mejore sustancialmente la eficacia y la calidad del tratamiento del dolor. Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento y una formulacion o formulaciones que reduzcan sustancialmente el margen de un factor aproximado de multiplicacion de ocho en las dosificaciones diarias requeridas para controlar el dolor en aproximadamente el 90 % de los pacientes. Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento y una formulacion o formulaciones que reduzcan sustancialmente la variabilidad en las dosificaciones diarias y los requisitos de las formulaciones necesarios para controlar de manera substancial el dolor en todos los pacientes. Es todavia otro objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento para reducir sustancialmente el tiempo y los recursos necesarios para titular pacientes que requieren un alivio del dolor con analgesicos opioides.

Es todavia otro objeto de la presente invencion proporcionar formulaciones opioides de liberacion controlada que tengan una variacion interindividual sustancialmente menor con respecto a la dosis de analgesico opioide requerida para controlar el dolor sin efectos secundarios inaceptables.

Los objetos anteriores y otros se consiguen gracias a la presente invencion, que se refiere a una formulacion de oxicodona de liberacion controlada para administracion oral a pacientes humanos, segun sedefine en la reivindicacion 1.

El Metodo de las Paletas de la USP es el Metodo de las Paletas descrito, por ejemplo, en la Farmacopea XXII de U.S. (1990) .

En la presente especificacion, quot;sustancialmente independiente con respecto al pHquot; significa que la diferencia, en cualquier momento determinado, entre la cantidad de oxicodona liberada con, por ejemplo, un pH 1, 6, y la cantidad liberada con cualquier otro pH, por ejemplo, pH 7, 2 (medida in vitro utilizando el Metodo de las Paletas de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso) , es del 10 % (en peso) o menor. En todos los casos, las cantidades liberadas son una media de por lo menos tres experimentos.

La invencion se refiere a formulaciones de oxicodona de liberacion controlada que comprende de 10 a 40 mg de HCl de oxicodona, proporcionando dichas formulaciones una concentracion plasmatica media maxima de oxicodona de 6 a 60 ng/ml entre 2 y 4, 5 horas despues de la administracion, y una concentracion plasmatica media minima de 3 a 30 ng/ml entre 10 y 14 horas despues de una administracion repetida q12h en condiciones de estado de equilibrio.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

Las Figuras 1 a 4 son graficas que muestran las curvas de tiempo-efecto correspondientes a las diferenciasde intensidad del dolor y el alivio del dolor para el Ejemplo 17;

la Figura 5 es una grafica que muestra la concentracion plasmatica media de oxicodona para una formulacion de oxicodona de liberacion controlada de 10 mg preparada segun la presente invencion y un estandar de referencia del estudio.

DESCRIPCION DETALLADA

Se ha descubierto sorprendentemente que las formulaciones de oxicodona de liberacion controlada reivindicadas en el presente documento controlan de manera aceptable el dolor substancialmente menor, en un margen aproximado de un factor de multiplicacionde cuatro (de 10 a 40mg cada 12 horas en una dosificacioncontinua) en aproximadamente el 90 % de los pacientes. Esta situacion contrasta claramente con el margen aproximado de un factorde multiplicacion de ocho requerido para aproximadamente el 90 % de pacientes para los analgesicos opioides en general.

La utilizacion de entre unos 10 mg y unos 40 mg de dosis cada 12 horas de oxicodona de liberacion controlada para controlar el dolor en aproximadamente el 90 % de los pacientescon respecto aun margen mayor de dosificacion de otros analgesicosml-agonistas, indicadospara eldolor demoderado a severo, es un ejemplodelas caracteristicas exclusivas de la presente invencion. Se deberia observar ademas que el 10 % restante de pacientes se trataria tambien de manera exitosa con oxicodona de liberacion controlada cada 12 horas en un margende dosificacion relativamente menor que con la utilizacionde otros analgesicos similares.Sustancialmente todos aquellospacientes del 10 % restante no tratados con oxicodona de liberacion controlada, 10 mg a 40 mg cada 12 horas, se tratarian utilizando dosificaciones mayores que 40 mg cada 12 horas hasta 160 mg cada 12 horas utilizando cualquiera de entre una serie o multiplos de cantidades del principio activo de la formulacion tales como dosificaciones unitarias de 10, 20 y 40 mg o combinaciones de las mismas. Por el contrario, la utilizacion de otros analgesicos similares tales como la morfina requeririan un margen mayor de dosificaciones para tratar... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Formulacion de oxicodona de liberacion controlada para administracion a pacientes humanos, que comprende:

(a) una cantidad analgesicamente eficaz de esferoides que comprenden sal de oxicodona y un agente

5 esferonizante, de tal manera que la dosificacion total de sal de oxicodona en dicha forma de dosificacion esta

comprendida entre 10 y 40 mg de sal de hidroclouro de oxicodona;

(b) estando recubierta cada esferoide, que tiene un diametro entre 0, 5 mm y 2, 5 mm, con un recubrimiento

pelicular que contiene etilcelulosa que controla la liberacion de la sal de oxicodona a una velocidad controlada

10 en un medio acuoso

(c) con lo cual dicha formulacion de dosificacion proporciona una disolucion in vitro de la forma de dosificacion,

medida con el Metodo de las Paletas de la USP a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso (pH entre 1, 6 y 7, 2) a 37 oC, comprendidaentre el 12, 5 % yel42, 5 % (en peso) de oxicodona liberadadespues de 1 hora, entre el 25

15 % y el 55 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 2 horas, entre el 45 % y el 75 % (en peso) de

oxicodona liberada despues de 4 horas y entre el 55 % y el 85 % (en peso) de oxicodona liberada despues de

6 horas, siendo la velocidad de liberacion in vitro independiente con respecto al pH,

(d) y en donde en estado de equilibrio despues de la administracion repetida en intervalos de 12 horas, se

20 obtiene in vivo una concentracion plasmatica media maxima de oxicodona de 6 a 60 ng/ml entre 2 y 4, 5 horas

despuesde la administracion, yse obtiene in vivo una concentracion plasmatica mediaminimade 3 a 30ng/ml

entre 10 y 14 horas despues de la administracion.

 

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