Una composición farmacéutica comprimida de nimesulida, de liberación controlada,

que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, en forma de una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco

Composiciones de liberación controlada que contienen nimesulida.

El presente invento se refiere a una composición de nimesulida para liberación controlada. La composición está relacionada con formas de dosificación de una vez al día que son muy útiles en el tratamiento de enfermedades crónicas tales como la artritis.

Fundamento técnico del invento

La nimesulida es un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID; del inglés, non-steroidal anti-inflammatory drug) que también posee propiedades antipiréticas y analgésicas. El compuesto es débilmente ácido (pKa = 6,5) y difiere de otros NSAIDs en que su estructura química contiene un resto sulfonanilida como grupo ácido (Figura 1) (E. Magni, "Nimesulide an overwiev", Drug Invest. 3, supl. 2: 1-3, 1991).

En gran medida, los efectos terapéuticos de los NSAIDs son el resultado de su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de la ciclooxigenasa. Desafortunadamente, este efecto es también responsable de la inhibición de las prostaglandinas gastroprotectoras, lo que conduce a intolerancia gastrointestinal.

In vitro, la nimesulida es un inhibidor relativamente débil de la síntesis de prostaglandinas y parece que ejerce sus efectos a través de una diversidad de mecanismos (E. Magni, "The effect of nimesulide on prostanoid formation", Drugs 46, supl. 1: 10-4, 1993). En realidad, el mecanismo de acción de este fármaco es más complejo de lo que se pensaba previamente y puede implicar una interferencia en la producción/acción de mediadores distintos de las prostaglandinas, tales como enzimas, derivados de oxígeno tóxicos, citocinas, el factor activador de plaquetas (PAF; del inglés, platelet activating factor) y la histamina.

Las actividades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas de la nimesulida, un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) de la clase de la sulfonanilida, han sido demostradas en diversos modelos experimentales y en numerosas pruebas clínicas. La nimesulida ha mostrado una potencia similar o mayor que la de la indometacina, el diclofenaco, el piroxicam y el ibuprofeno en modelos animales estándares de inflamación tales como el edema y la inflamación provocadas por carragenano en las patas de ratas, el eritema provocado por luz ultravioleta en cobayos y la artritis por adyuvante en ratas. La potencia analgésica de la nimesulida era similar a la del ibuprofeno e inferior a la de la indometacina en un ensayo de contorsión por ácido acético en ratas y en ensayos de contorsión por ácido acético y acetilcolina en ratones. La nimesulida ha mostrado una potencia antipirética superior a la de la indometacina, el ibuprofeno, la aspirina y el paracetamol (acetaminofeno) en ratas con fiebre provocada por levaduras.

La nimesulida es un inhibidor relativamente débil de la síntesis de prostaglandinas in vitro y parece que ejerce sus efectos a través de una diversidad de mecanismos que incluyen la supresión de radicales libres, efectos sobre la liberación de histamina, la ruta de la mieloperoxidasa de neutrófilos, actividad bradiquinina, liberación del factor a de necrosis tumoral, degradación de cartílagos, síntesis de metaloproteasas, inhibición de la fosfodiesterasa de tipo IV, agregación de plaquetas, y síntesis del factor activador de plaquetas. Estudios en animales han sugerido que la nimesulida es menos ulcerogénica que la aspirina, la indometacina, el naproxeno, el piroxicam y el ibuprofeno. Parece que la nimesulida ejerce poco efecto sobre la síntesis renal de prostaglandinas en ratas.

Después de la administración oral de 50 a 200 mg de nimesulida a voluntarios adultos sanos, se alcanzan concentraciones séricas máximas de 1,98 a 9,85 mg/l en un periodo de 1,22 a 3,17 horas. En comparación con los valores obtenidos con la administración oral del fármaco, las concentraciones séricas máximas son ligeramente menores (de 2,14 a 2,32 mg/l) y se alcanzan más lentamente (de 3 a 4,58 horas) después de la administración rectal de 100 y 200 mg de nimesulida. La absorción oral del fármaco es casi completa y la administración concomitante de alimentos puede disminuir la velocidad pero no el grado de absorción de la nimesulida. El fármaco se une en gran medida (99%) a proteínas plasmáticas y tiene un estimado volumen aparente de distribución de 0,19 a 0,35 l/kg después de la administración oral.

En niños, las suspensiones, gránulos y supositorios de nimesulida son más eficaces que el placebo y son al menos tan eficaces como el paracetamol, el diclofenaco, el naproxeno, el acetilsalicilato de lisina, el ácido mefenámico, el ketoprofeno y la dipirona en cuanto a la reducción del dolor, la inflamación y la fiebre asociadas con una infección en el tracto respiratorio, un dolor posoperatorio y una lesión musculoesquelética.

La nimesulida ha sido bien tolerada tanto por adultos jóvenes y mayores como por niños en 2 grandes estudios de vigilancia después de su comercialización. Como con otros NSAIDs, los efectos negativos más habituales son alteraciones gastrointestinales (epigastralgia, acidez de estómago, náuseas, diarrea y vómitos; de 5,1 a 8,5% de los pacientes), reacciones dermatológicas (sarpullido y prurito; de 0,2 a 0,6%) y efectos sobre el sistema nervioso central (mareos, somnolencia y dolor de cabeza; de 0,3 a 0,4%). Los índices por retirada de fármaco asociados con un tratamiento de nimesulida de corta duración (hasta 30 días) varían de 1,1 a 2,2% en pacientes adultos, mayores y pediátricos.

Los datos disponibles indican que la tolerabilidad gastrointestinal de la nimesulida en adultos y niños es similar a la de otros NSAIDs. Parece que el índice de irritación gastroduodenal endoscópicamente verificada de la nimesulida es similar al del placebo y el diclofenaco e inferior al de la indometacina. El fármaco es bien tolerado por la mayor parte de los pacientes intolerantes a la aspirina y/o otros NSAIDs y por los pacientes con asma.

Los estudios bibliográficos muestran que las diferentes formas de dosificación presentadas para la nimesulida son tabletas, gránulos, supositorios y suspensiones [Drugs 48 (3): 431-454, 1994) y, hace poco, nuestro grupo ha patentado formulaciones para inyecciones transdérmicas (Patente de EE.UU. nº 5688829) e intramusculares (Patente de EE.UU. nº 5716609) y una formulación de nimesulida/cetirizina que incluye tabletas de las mismas en dos capas (Solicitud de Patente Canadiense nº 2253061). Las formas de dosificación presentadas han de ser administradas dos veces al día basándose en la semivida biológica de la nimesulida. La dosis oral/rectal habitual de nimesulida en adultos es de 100 a 200 mg dos veces al día, oralmente. Para el tratamiento de enfermedades crónicas tales como la artritis, es difícil cumplir el régimen de dosificación de dos veces al día.

Un planteamiento para mejorar la posible falta de conformidad con el régimen es desarrollar una forma de dosificación de liberación controlada para la nimesulida. Se espera que la forma de dosificación de una vez al día aumente significativamente la conveniencia de la dosificación y la conformidad del paciente. Sin embargo, hasta ahora no se ha comunicado ninguna forma de dosificación de una vez al día y liberación controlada para nimesulida.

Se conocen composiciones de liberación controlada para uso oral en forma de tabletas monolíticas de tipo matricial, glóbulos, cápsulas y tabletas revestidas. Sin embargo, se sabe que los fármacos poco solubles, como la nimesulida, proporcionan una liberación errática y variable desde dichas formas de dosificación bajo condiciones in vivo.

Un planteamiento para formular formas de dosificación de NSAIDs de liberación modificada se describe en la Publicación PCT nº WO9912524, en la que se describe una forma de dosificación unitaria que comprende dos fracciones: (i) una primera fracción de liberación rápida y (ii) una segunda fracción que contiene múltiples unidades revestidas de liberación retardada. Sin embargo, dichas formas de dosificación que tienen diferentes fracciones y múltiples unidades revestidas son difíciles de preparar y muy costosas. Además, la compresión de dichas múltiples unidades revestidas hasta tabletas causa la fractura de la capa de revestimiento, lo que causa una pérdida de reproducibilidad.

En la Patente de EE.UU. nº 5788987, Busetti et al. describen una forma...

1. Una composición farmacéutica comprimida de nimesulida, de liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, en forma de una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco.

2. Una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 20% al 70% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 5% al 65% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 10% al 70% de la composición en peso/peso.

3. Una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 40% al 60% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 8% al 20% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 30% al 60% de la composición en peso/peso.

4. Una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3, en que los materiales de sostén son seleccionados del grupo que comprende celulosa y derivados de celulosa, ceras, carbómeros, polialquilén-polioles, policarbófilos, derivados del ácido metacrílico, gelatinas, gomas y poli(óxidos de etileno).

5. Una composición de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4, que comprende además agentes modificadores de la liberación seleccionados del grupo que comprende agentes humectantes, agentes solubilizadores, agentes tensioactivos, agentes plastificantes, agentes formadores de poros, agentes modificadores del pH y agentes para ajustar la tonicidad.

6. Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende mezclar entre sí y comprimir nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, hasta una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco.