Composiciones de fármaco lipófilas.

Composición lipófila biológicamente activa, que comprende un 5-nitrotiazol sustituido o no sustituido unidocovalentemente a un lípido no anfipático a través de un enlace para formar un conjugado lipófilo,

en la que el lípidounido al 5-nitrotiazol sustituido o no sustituido está seleccionado de entre ácidos grasos y triglicéridos, y por lomenos un lípido no anfipático que encapsula el conjugado lipófilo, en la que el lípido de encapsulación estáseleccionado de entre ácidos grasos, triglicéridos y mezclas de los mismos.

Composiciones de fármaco lipófilas

Campo de la invención La invención se refiere a composiciones de fármaco lipófilas que comprenden agentes biológicamente activos en asociación con componentes lipídicos, a los métodos de fabricación de tales composiciones y a los métodos de uso de tales composiciones en la administración de fármacos.

Antecedentes de la invención El intestino delgado es el sitio primario de absorción de fármacos administrados por vía oral. El elemento más importante en el intestino delgado que controla la absorción es la membrana del borde en cepillo. Consiste en una bicapa de fosfolípidos en la que se incorporan polisacáridos y proteínas. Esta membrana crea barreras a la absorción de muchos fármacos polares. Un enfoque de éxito en la industria farmacéutica ha sido sintetizar profármacos con permeabilidad creciente a la membrana por esterificación de las funcionalidades de las cargas. Por ejemplo, el profármaco de 6-azauridina para el tratamiento de la psoriasis y la enfermedad neoplásica se acetila para formar 2’, 3', 5'-triacetil-6-azauridina con el fin de potenciar la biodisponibilidad (Bloch, A., “The Design of Biologically Active Nucleoside”, Drug Design, vol. IV, capítulo 8, Ariens, EJ (Ed.) , Academic Press, Nueva York, 1973) (véanse también, Sinkula, AA, “Application of the Prodrug Approach to Antibiotics”, Pro-drug as Novel Drug Deliver y Systems, págs. 116-153, Higuchi, T. y Stella, V. (Eds.) , ACS Symposium Series 14, American Cancer Society, Washington DC, 1975; Yalkowski, SH y Morozowich, W., Drug Design, Vol. 9, pág. 121, Ariens, EJ (Ed.) , Academic Press, Nueva York, 1980) .

La farmacocinética mide el destino de los fármacos en el momento de la ingestión hasta su eliminación del organismo. La biodisponibilidad de un fármaco después de una dosificación oral se determina por su farmacocinética. Por lo menos tres factores determinan la eficacia de un fármaco: 1) el grado de absorción del fármaco a través del tracto GI; 2) la facilidad con la que es inactivado por los mecanismos de biotransformación del hígado y 3) la tasa de eliminación del organismo. La industria farmacéutica se centra normalmente en la fórmula farmacéutica para aumentar la eficacia del fármaco aumentando la absorción del fármaco. Por lo tanto, en los últimos años, ha habido una explosión de la tecnología de encapsulación de fármacos. La premisa básica de la encapsulación de fármacos es mejorar la administración de los fármacos, disminuir la toxicidad y mejorar la eficacia.

El uso de la tecnología de liposomas como sistema de administración de fármacos ha sido un área de investigación especialmente activa. Estas vesículas lipídicas son generalmente lípidos neutros o zwitteriónicos dispuestos en bicapas que inmovilizan un espacio (unilaminar) o más espacios (multilaminar) . En los liposomas convencionales, con frecuencia resulta difícil inmovilizar una alta concentración de un fármaco. Además, durante el almacenamiento a largo plazo, un fármaco inmovilizado dentro de liposomas puede tener fugas. El costo de los fosfolípidos de calidad farmacéutica utilizados en liposomas es también prohibitivo. Por lo tanto, resulta preferente su uso en formulaciones inyectables más que en la formulación oral (véase M. Ostro, “Liposomes “, Marcel Dekker, Nueva York, 1983) .

En el documento EE.UU. 6.080.725 se describen vacunas que comprenden uno o más antígenos bacterianos, virales, o asociados a tumores y uno o más conjugados de saponina-lipófilo.

Sigue existiendo en la técnica la necesidad de métodos rentables para mejorar la eficacia y la biodisponibilidad del fármaco y para disminuir la toxicidad del fármaco.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición lipófila biológicamente activa, especialmente una composición sólida adaptada para su administración oral. La composición lipófila de la invención presenta una biodisponibilidad mejorada y una toxicidad reducida en comparación con los compuestos de fármaco precursor no lipófilos. La composición lipófila biológicamente activa de la invención comprende un agente biológicamente activo, que es un 5-nitrotiazol sustituido o no sustituido, unido covalentemente a un lípido no anfipático a través de un enlace para formar un conjugado lipófilo, en la que el lípido unido al agente biológicamente activo está seleccionado de entre ácidos grasos y triglicéridos, y por lo menos un lípido no anfipático que encapsula el conjugado lipófilo, en la que el lípido de encapsulación está seleccionado de entre ácidos grasos, triglicéridos y mezclas de los mismos.

En una forma de realización preferente, el agente biológicamente activo se une covalentemente a un ácido graso C4-C30 y a continuación se encapsula dentro de una mezcla de por lo menos un triglicérido y por lo menos un ácido graso. El enlace entre el agente biológicamente activo y el lípido es de preferencia hidrolíticamente estable y enzimáticamente escindible. Ejemplos de enlaces adecuados incluyen éteres, tioéteres, imidas, amidas, sulfonamidas, fosfonamidas, disulfuros, y carbamidas.

La encapsulación del agente biológicamente activo se puede llevar a cabo fácilmente disolviendo una primera composición lipídica (por ejemplo, un ácido graso C4-C30) en un disolvente, mezclando el lípido disuelto con el agente biológicamente activo con suficiente intensidad de mezcla para formar una mezcla emulsionada, añadiendo una segunda composición lipídica (por ejemplo, uno o más triglicéridos) a la mezcla emulsionada mientras se continúa mezclando la mezcla emulsionada, solidificando la mezcla, y secando la mezcla para formar una composición sólida seca.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición lipófila biológicamente activa de la invención como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de una infección en un mamífero o animal. La infección puede ser una infección parasitaria, bacteriana, viral o fúngica.

Breve descripción de los dibujos Habiendo descrito así la invención en términos generales, a continuación se hará referencia a las figuras adjuntas, en las que:

La Figura 1 ilustra la velocidad de degradación de la aspirina y de la aspirina encapsulada en carbonato de sodio;

La Figura 2 ilustra la biodisponibilidad in vitro de la NTZ y de la NTZ encapsulado cuando se somete a disolución;

La Figura 3 ilustra el perfil farmacocinético de la ivermectina en un caballo al que se administró el fármaco encapsulado Sterotex®;

La Figura 4 es una micrografía electrónica de criofractura obtenida con aumento de aproximadamente 27K de la NTZ encapsulado en Sterotex®/palmatato;

La Figura 5 es una micrografía electrónica de criofractura obtenida con aumento de 8, 3K de la NTZ encapsulado en Sterotex®/palmatato;

La Figura 6 es una segunda micrografía electrónica de criofractura obtenida con aumento de aproximadamente 8, 3K de la NTZ encapsulado en Sterotex®/palmatato;

La Figura 7 ilustra un método de síntesis para el compuesto BA 3540;

La Figura 8 es un gráfico de los espectros UV para el compuesto BA 3540;

La Figura 9 es un gráfico de los datos de HPLC para el compuesto BA 3540; y

La Figura 10 ilustra el compuesto encapsulado BA 3540 formado coalescencia con las colas del triglicérido y el ácido graso de encapsulación.

Descripción detallada de la invención A continuación se describirá la presente invención más detalladamente en lo sucesivo en el presente documento. Sin embargo, esta invención se puede realizar de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las formas de realización presentadas en el presente documento; más bien, estas formas de realización se proporcionan de manera que esta divulgación sea exhaustiva y completa, y transmita completamente el alcance de la invención a los expertos en la materia.

I. Definiciones Las expresiones “grupo funcional”, “resto activo”, “grupo de activación”, “sitio reactivo”, “grupo químicamente reactivo” y “resto químicamente reactivo” se utilizan en la técnica y en el presente documento para referirse a unidades o partes definibles distintas de una molécula. Las expresiones son en alguna medida sinónimos en las técnicas químicas y se utilizan en el presente documento para indicar las partes de las moléculas que realizan determinada función o actividad y que reaccionan con otras moléculas. El término “activo”, cuando se utiliza junto con grupos funcionales, pretende que incluya aquellos grupos funcionales que reaccionan fácilmente... [Seguir leyendo]

1. Composición lipófila biológicamente activa, que comprende un 5-nitrotiazol sustituido o no sustituido unido covalentemente a un lípido no anfipático a través de un enlace para formar un conjugado lipófilo, en la que el lípido unido al 5-nitrotiazol sustituido o no sustituido está seleccionado de entre ácidos grasos y triglicéridos, y por lo menos un lípido no anfipático que encapsula el conjugado lipófilo, en la que el lípido de encapsulación está seleccionado de entre ácidos grasos, triglicéridos y mezclas de los mismos.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el lípido unido covalentemente al 5-nitrotiazol sustituido o no sustituido está seleccionado de entre un ácido graso C4-C30, un ácido graso de por lo menos 10 átomos de carbono de longitud, y un triglicérido.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el enlace está seleccionado de entre éteres, tioéteres, imidas,

amidas, sulfonamidas, fosfonamidas, disulfuros, y carbamidas. 15

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el enlace es -NH-CH2-C (O) -NH-.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que el lípido de encapsulación comprende una mezcla de por lo

menos un triglicérido y por lo menos un ácido graso. 20

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el lípido de encapsulación comprende una mezcla de por lo menos un éster de glicerina de ácidos grasos C14-C22 y por lo menos un ácido graso C4-C30.

7. Composición según la reivindicación 1, en la que el lípido unido covalentemente al 5-nitrotiazol sustituido o no

sustituido es un ácido graso C4-C30 y la composición lipídica de encapsulación comprende una mezcla de por lo menos un éster de glicerina de ácidos grasos C14-C22 y por lo menos un ácido graso C4-C30.

8. Una composición según la reivindicación 1, en la que la composición lipídica de encapsulación y el lípido unido al

5. nitrotiazol sustituido o no sustituido son isólogos u homólogos. 30

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición lipófila biológicamente activa está en forma sólida y se adapta a la administración oral.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que el 5-nitrotiazol sustituido o no sustituido unido covalentemente 35 a un lípido tiene la estructura:

en la que L es el enlace, R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilosustituido, radical heterocíclico, o radical heterocíclico sustituido, y LÍPIDO es un residuo de un ácido graso C4-C30.

11. Composición según la reivindicación 10, en la que L es -NH-C (O) -.

12. Composición según la reivindicación 10, en la que el conjugado lipófilo es 2-lauramida-5-nitrotiazol.

13. Composición según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de una 45 infección en un mamífero o en un animal.

14. Composición para su uso según la reivindicación 13, en la que la infección es una infección parasitaria, bacteriana, viral o fúngica.

15. Composición para su uso según la reivindicación 13, en la que la infección es la mieloencefalitis protozoaria equina (EPM) o la coccidiosis.