Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatía hepática.

Una composición farmacéutica para administración a un ser humano,

que comprende ornitina y al menos uno defenilacetato y fenilbutirato en una proporción en peso de 2:1 a 1:2.

Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatía hepática

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que son útiles en la prevención o tratamiento de descompensación hepática o encefalopatía hepática.

Antecedentes de la invención La hepatopatía crónica se caracteriza por la destrucción gradual del tejido hepático a lo largo del tiempo, con lo que el tejido hepático sano y que se regenera es sustituido lentamente por tejido cicatricial y necrótico. Esto se conoce como cirrosis hepática. La función hepática normal es alterada y el tejido cicatricial reduce progresivamente el flujo sanguíneo a través del hígado. A medida que el tejido hepático regenerante normal se pierde, los nutrientes, hormonas, fármacos y toxinas ya no se procesan de forma eficaz.

Esto puede dar como resultado síntomas incluyendo eliminación anormal de proteínas absorbidas a través del tracto intestinal, que conduce a la acumulación de amoniaco; excreción anormal, que conduce a una acumulación de bilirrubina en la sangre, produciendo ictericia; un aumento de la presión sinusoidal, que conduce a la acumulación de fluido en el abdomen (ascitis) ; e hipertensión portal (y derivación portosistémica) en la que el tejido hepático cicatricial actúa como barrera para el flujo sanguíneo, lo que conduce a un aumento de la presión sanguínea portal y a varices esofágicas.

Los pacientes con hepatopatía crónica pueden estar en un estado clínico bastante estable y mostrar pocos o ningún síntoma. Sin embargo, dichos pacientes corren el riesgo de un brusco deterioro de su estado que puede conducir a fallo hepático de agudo a crónico. Esta transición desde un estado "compensado", donde el hígado es capaz de funcionar, aunque a un nivel reducido, hasta un estado “descompensado”, donde la función hepática falla, implica el efecto de eventos desencadenantes. Los eventos desencadenantes asociados con la hepatopatía crónica incluyen hemorragia gastrointestinal, infección (sepsis) , trombosis de la vena porta y deshidratación.

Por ejemplo, el 50% de los pacientes con cirrosis hepática tienen varices esofágicas y, en un tercio de estos pacientes, las varices esofágicas estallarán y causarán hemorragia gastrointestinal en un plazo de dos años desde el diagnóstico (Grace ND (1992) Gastroenterol Clin North Am 21: 149-161) . Se sabe que una hemorragia gastrointestinal superior aumenta la susceptibilidad a complicaciones potencialmente letales tales como peritonitis bacteriana, sepsis, fallo renal y encefalopatía hepática (Teran et al. (1997) Gastroenterology 112: 473-482; Garden et al. (1985) Br J Surg 72: 91-95; Pauwels et al. (1996) Hepatology 24: 802-806; Bleichner et al. (1986) Br J Surg 73: 724-726) dando como resultado la muerte de aproximadamente el 30% de los pacientes a pesar del adecuado control de la hemorragia (Grace 1992 supra) .

La encefalopatía hepática (HE) es un trastorno neuropsiquiátrico complejo que se produce en diversas situaciones clínicas tales como hepatopatía aguda o crónica y derivación venosa portosistémica espontánea. En las fases tempranas de la encefalopatía hepática se producen sutiles cambios mentales tales como mala concentración, confusión y desorientación. En casos graves, la encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma, hinchazón 45 cerebral (edema cerebral) y muerte. En el caso de pacientes que desarrollan HE como resultado de hepatopatía crónica, el inicio de HE es a menudo el resultado de un evento desencadenante clínico tal como hemorragia gastrointestinal, sepsis (infección) , trombosis de la vena porta o deshidratación.

La hemorragia gastrointestinal y la derivación portosistémica permiten que las sustancias tóxicas, que habitualmente son metabolizadas por el hígado, eviten el hígado, entren en la circulación sistémica y crucen la barrera hematoencefálica para ejercer efectos neurotóxicos directos o indirectos sobre el sistema nervioso central. Se piensa que la acumulación de amoniaco desempeña un papel importante en el avance de la encefalopatía hepática y el fallo multiorgánico (fallo respiratorio, fallo cardiovascular, fallo renal) . Además del amoniaco, también es probable que la septicemia (o peritonitis bacteriana) que se desarrolla muy pronto después de una hemorragia 55 gastrointestinal sea un factor que contribuya a la encefalopatía hepática.

La descompensación hepática puede conducir a continuación a fallo multiorgánico y encefalopatía hepática. En las fases tempranas de la encefalopatía hepática, se producen sutiles cambios mentales tales como mala capacidad de concentración o la incapacidad de construir objetos sencillos. En los casos graves, la encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma, edema cerebral y muerte.

El pronóstico para pacientes con hepatopatía crónica es difícil de estimar puesto que la afección tiene muchas causas. Las medidas preventivas para minimizar el avance del estado compensado al estado descompensado incluyen evitar agentes causantes adicionales que empeorarán la afección, tales como la completa abstinencia del

alcohol y la vacunación contra hepatitis A y B.

Sin embargo, una vez que se produce la descompensación hepática, las posibilidades de supervivencia son reducidas y el transplante de hígado es el único tratamiento que puede prolongar la vida. Puesto que es la descompensación hepática la que conduce a una esperanza de vida reducida, es altamente deseable evitar que se produzca la descompensación hepática.

Una terapia común para pacientes con encefalopatía hepática implica estrategias para reducir la concentración deamoniaco. Éstas incluyen restricción de la ingesta de proteínas en la dieta; administración de lactulosa, neomicina, L-aspartato de L-ornitina (LOLA) , o benzoato sódico; y enemas limpiadores.

El documento US 2003/195255 describe fenilbutirato para su uso en el tratamiento de encefalopatías hepáticas crónicas. El documento WO 03/045372 describe formulaciones que comprenden riboflavina, efectores del ciclo de la urea y los aminoácidos alanina, glicina, serina, taurina, treonina y valina para su uso en la reducción de alteraciones tóxicas, nutricionales y metabólicas asociadas con cáncer y quimioterapia del cáncer. El documento CN-A-1383815 presenta composiciones que comprenden ornitina y ácido asparágico para su uso en el tratamiento de hepatitis aguda, hepatosis crónica y encefalopatía hepática. El documento US 4.228.099 describe compuestos preparados haciendo reaccionar ornitina o arginina con alfa ceto análogos de los aminoácidos de cadena ramificada valina, leucina e isoleucina.

El documento Iyer et al (2002) Mol Cell Biol 22: 4491-4498 describe ratones knockout para arginasa hepática. Se describe que esos ratones knockout muestran graves síntomas de hiperamonemia.

Sumario de la invención La presente invención se refiere al uso de ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato para prevenir o tratar

descompensación hepática o encefalopatía hepática (HE) en pacientes. También puede administrarse isoleucina a aquellos pacientes que tienen además una deficiencia de isoleucina atribuible, por ejemplo a hemorragia gastrointestinal. Por consiguiente, la invención proporciona:

una composición farmacéutica para administración a un ser humano, que comprende ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en una proporción en peso de 2:1 a 1:2; una composición farmacéutica para administración a un ser humano, que está constituida por ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en una proporción en peso de 2:1 a 1:2.

Breve descripción de las Figuras La Figura 1 muestra que la función de neutrófilos está alterada en pacientes con cirrosis y empeora al aumentar la gravedad de la hepatopatía. La Figura 2 muestra que el amoniaco reduce la fagocitosis de neutrófilos. La Figura 3 muestra que el amoniaco reduce la quimiotaxis de neutrófilos. La Figura 4 muestra que el efecto de amoniaco sobre la fagocitosis de neutrófilos puede invertirse mediante intervenciones. La Figura 5 muestra que una hemorragia gastrointestinal simulada reduce la quimiotaxis de neutrófilos que puede invertirse parcialmente mediante administración de isoleucina. La Figura 6 muestra que una hemorragia simulada reduce la síntesis de proteínas y estimula la oxidación de 45 isoleucina de forma inapropiada. La Figura 7 muestra que la administración de isoleucina durante una hemorragia simulada potencia la síntesis de proteínas pero no reduce la concentración de amoniaco. La Figura 8 muestra que la administración con LOLA reduce la concentración... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración a un ser humano, que comprende ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en una proporción en peso de 2:1 a 1:2. 5

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además isoleucina.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicha isoleucina está presente como un

aminoácido monomérico libre o sal fisiológicamente aceptable. 10

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que no comprende sustancialmente ningún otro aminoácido.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que no comprende 15 sustancialmente aspartato o no comprende aspartato.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha ornitina está presente como un aminoácido monomérico libre o sal fisiológicamente aceptable.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha ornitina es L-ornitina.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato está presente como fenilacetato sódico o fenilbutirato sódico. 25

9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está formulada para administración intravenosa u oral.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que está formulada 30 para administración intraperitoneal, intragástrica o intravascular.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato es fenilacetato.

12. Una composición farmacéutica para administración a un ser humano, que está constituida por ornitina y al menos uno de fenilacetato y fenilbutirato en una proporción en peso de 2:1 a 1:2.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende de 1 g a 50 g de ornitina y de 1 g a 50 g de fenilacetato o fenilbutirato. 40

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende de 5 g a 30 g de ornitina y de 5 g a 30 g de fenilacetato o fenilbutirato.