Composiciones que comprenden una emulsión de aceite en agua que contiene ácido linoleico conjugado.

El uso de un derivado fisiológicamente tolerable de un ácido linoleico conjugado (CLA) para la fabricación de unmedicamento que comprende una emulsión de aceite en agua que contiene un agente farmacéutico lipófilo ydicho derivado de dicho CLA para su uso en un procedimiento de tratamiento que implica la administraciónparenteral u oral de dicho medicamento a un sujeto animal humano o no humano,

en el que dicho derivado dedicho CLA es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión

Composiciones que comprenden una emulsión de aceite en agua que contiene ácido linoleico conjugado La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden emulsiones acuosas de ésteres de ácido linoleico conjugado (CLA) , en particular composiciones que comprenden un fármaco lipófilo dispuesto en la fase de aceite discontinua de dichas emulsiones.

La anfotericina B se prescribe comúnmente como agente antifúngico para la administración intravenosa a pacientes con infección fúngica sistémica, en general, pacientes con función inmunitaria reducida tales como pacientes con sida y pacientes ancianos. Sin embargo, la anfotericina B no es soluble en agua y por lo tanto no se puede administrar como una solución acuosa, el formato de administración preferido para fármacos administrados por vía intravenosa. Se han propuesto formulaciones liposómicas de anfotericina B; sin embargo estas son caras y su producción no es sencilla. En consecuencia, una de las formas más populares para administrar la anfotericina B es mezclando con una dosis de Intralipid y administrando la mezcla por infusión.

Intralipid es una emulsión de triglicéridos, más específicamente, aceite de soja, que normalmente se usa para nutrición parenteral para pacientes que no pueden tomar alimento, o alimento suficiente, por vía oral. Las dosificaciones estándar de Intralipid, que se dan por infusión intravenosa, son del orden de 500 ml de una emulsión que contiene 200 mg/ml de triglicérido. Una dosis de este tipo implica la administración en el paciente de una gran cantidad de grasas saturadas, y para los pacientes que reciben anfotericina B esto aumenta el riesgo de provocar niveles de colesterolemia indeseablemente altos.

El CLA, también conocido como ácido octadecadienoico, es un nombre colectivo para isómeros posicionales y geométricos del ácido linoleico con dobles enlaces conjugados en los átomos de carbono 10 y 12 o 9 y 11 en las diferentes configuraciones cis-trans, es decir, cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; cis-10, trans-12; cis-10, cis-12; trans-10, cis-12; y trans-10, trans-12. El CLA, por tanto, difiere del ácido linoleico ordinario que tiene dobles enlaces en los átomos de carbono 9 y 12.

El CLA tiene varias propiedades únicas, de las que una es la capacidad para reducir el porcentaje de grasa con relación a la masa corporal total cuando se administra por vía oral como un complemento nutricional. El CLA está disponible comercialmente como un aceite líquido de Natural ASA, Oslo, Noruega, bajo el nombre comercial Tonalin.

Se ha descubierto que se pueden usar suspensiones/formulaciones acuosas de ésteres de CLA como un vehículo para fármacos lipófilos administrados por vía intravenosa (tales como anfotericina B) evitando de este modo la necesidad de una formulación liposómica y evitando la exposición indeseable a altos niveles de triglicéridos de ácidos grasos saturados, lo que es la consecuencia de la formulación con Intralipid.

Por tanto, visto desde un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un derivado fisiológicamente tolerable de un ácido linoleico conjugado (CLA) para la fabricación de un medicamento que comprende una emulsión de aceite en agua que contiene un agente farmacéutico lipófilo y dicho derivado de dicho CLA para su uso en un procedimiento de tratamiento que implica la administración parenteral u oral de dicho medicamento a un sujeto animal humano o no humano, en el que dicho derivado de dicho CLA es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión. El sujeto animal humano o no humano puede ser, por ejemplo, mamífero, ave o reptil.

Visto desde otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una emulsión de aceite en agua, como se define anteriormente.

Visto desde otro aspecto más, la invención proporciona un derivado de un ácido linoleico conjugado como se define en el presente documento para su uso en un procedimiento de tratamiento médico que implica la administración parenteral u oral de una emulsión de aceite en agua que contiene dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado a un sujeto animal humano o no humano, en el que dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión.

Visto aún desde otro aspecto más, la invención proporciona el uso de una emulsión de aceite en agua de un derivado de un ácido linoleico conjugado como se define en el presente documento en la preparación de un medicamento que comprende una emulsión de aceite en agua que contiene dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado y un agente farmacéutico lipófilo, en el que dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado es un éster y forma al menos 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión.

Como se usa en el presente documento, el término "agente farmacéutico lipófilo" quiere decir un compuesto o mezcla de compuestos lipófilos que puede ejercer un efecto terapéutico, diagnóstico o profiláctico médicamente deseado, en especial un efecto terapéutico o profiláctico, sobre la administración a un sujeto. En general, este no será un CLA ni un derivado de CLA; sin embargo, el término sí cubre derivados de CLA que sean conjugados de CLA y un compuesto de fármaco.

Aunque la anfotericina B es un agente farmacéutico preferido para su uso de acuerdo con la invención, se pueden

usar otros agentes lipófilos, por ejemplo, taxol, taxoteres, griseofulvina, esteroides (por ejemplo, hidrocortisona) , ciclosporina, vitaminas solubles en lípidos (por ejemplo, vitamina D3) , inhibidores de la proteasa del VIH, etc.

De hecho, aunque antes el énfasis había estado en los compuestos de fármacos solubles en agua, hoy en día los compuestos de fármacos solubles en lípidos se han vuelto más interesantes para las empresas farmacéuticas en sus procedimientos de descubrimiento de fármacos actuales.

El CLA usado de acuerdo con la invención puede ser un compuesto individual o una mezcla de dos o más de los ocho isómeros de CLA diferentes. En general, se preferirá el uso de los isómeros cis-9, trans-11 y trans-10, cis-12 isómeros, por sí solos, en mezcla o junto con proporciones menores (es decir, menos de un 50 % en peso con relación al CLA total) de uno o más de otros isómeros. Los ejemplos de ésteres de CLA que se pueden usar de acuerdo con la invención incluyen ésteres individuales, dobles o múltiples, en particular di-y triglicéridos etc.

El CLA usado es preferentemente de al menos un 80 % en peso, más preferentemente de al menos un 90 % en peso, de cis-9, trans-11 y/o trans-10, cis-12, preferentemente en una proporción en peso de 2:98 a 98:2. Para pacientes ancianos y pacientes con función inmunitaria reducida, el CLA es preferentemente de al menos un 50 % en peso, más preferentemente de al menos un 80 % en peso de cis-9, trans-11. Para pacientes diabéticos o pacientes que son obesos, que tienen o están en riesgo de enfermedad cardiovascular o que tienen niveles de colesterolemia elevados, el CLA es preferentemente de al menos un 50 % en peso, más preferentemente de al menos un 80 % en peso, de trans-10, cis-12.

La preparación de CLA se describe, por ejemplo, en el documento US-A-6060514 y las referencias citadas en él.

Las emulsiones usadas de acuerdo con la invención se denominan emulsiones de aceite en agua. Por esto se quiere decir que contienen una fase acuosa y una fase lipófila discontinua, es decir, una fase de CLA o derivado de CLA. Las gotas de aceite son preferentemente de tamaño de micrómetros o más pequeño, por ejemplo, con diámetros de gota medios en el intervalo de 50 a 100000 nm, preferentemente de 100 a 50000 nm, en especial de 160 a 6000 nm, más en especial de 500 a 6000 nm.

Las emulsiones de la invención son preferentemente estériles y libres de pirógenos. Las emulsiones estériles se pueden preparar usando componentes estériles bajo condiciones estériles. De forma alternativa, la fase de aceite se puede preparar, esterilizar, a continuación emulsionar bajo condiciones estériles con una fase acuosa estéril. Como otra alternativa, la emulsión se puede producir y a continuación esterilizar, por ejemplo, por tratamiento térmico (por ejemplo, en autoclave) , por irradiación (por ejemplo, irradiación γ) o, cuando el tamaño de gota de aceite sea pequeño, por filtración estéril.

Las emulsiones de la invención pueden contener otros componentes, por ejemplo, estabilizantes, antioxidantes, modificadores de la viscosidad, vitaminas, minerales, agentes de ajuste del pH, aniones del plasma (por ejemplo, Na+, Ca2+, K+, en especial Na+ y Ca2+,... [Seguir leyendo]

1. El uso de un derivado fisiológicamente tolerable de un ácido linoleico conjugado (CLA) para la fabricación de un medicamento que comprende una emulsión de aceite en agua que contiene un agente farmacéutico lipófilo y dicho derivado de dicho CLA para su uso en un procedimiento de tratamiento que implica la administración parenteral u oral de dicho medicamento a un sujeto animal humano o no humano, en el que dicho derivado de dicho CLA es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión.

2. El uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que dicho CLA es un compuesto individual.

3. El uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que dicho CLA es una mezcla de dos o más isómeros de CLA.

4. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho CLA es el isómero cis-9, trans-11 y/o el isómero trans-10, cis-12.

5. El uso como se reivindica en la reivindicación 4 en el que dichos isómeros son al menos un 80 % en peso de cis-9, trans-11 y/o trans-10, cis-12.

6. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que dichos isómeros cis 9, trans-11 y trans-10, cis-12 15 están en una proporción en peso de desde 2:98 a 98:2.

7. El uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho derivado de dicho CLA forma al menos un 90 % en peso de la fase de aceite en dicha emulsión.

8. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las gotas de aceite en dichas emulsiones de aceite en agua tienen diámetros de gota medios en el intervalo de 160 a 6000 nm.

9. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha emulsión contiene de 5 a 300 mg/ml de dicho derivado de CLA.

10. El uso como se reivindica en la reivindicación 9, en el que dicha emulsión contiene de 100 a 200 mg/ml de dicho derivado de CLA.

11. El uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha emulsión tiene 25 una viscosidad a 20 ºC de 100 mPa·s o menor.

12. El uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha emulsión está encapsulada.

13. El uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha administración es una administración intravenosa.

14. Una composición farmacéutica que comprende una emulsión de aceite en agua como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Un derivado de un ácido linoleico conjugado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un procedimiento de tratamiento médico que implica la administración parenteral u oral de una emulsión de aceite en agua que contiene dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado a un sujeto animal

humano o no humano, en el que dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión.

16. El derivado para su uso como se reivindica en la reivindicación 15, en el que dicho procedimiento implica administración intravenosa.

17. El uso de una emulsión de aceite en agua de un derivado de un ácido linoleico conjugado como se define en

una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para administración parenteral u oral que comprende una emulsión de aceite en agua que contiene dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado y un agente farmacéutico lipófilo, en el que dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión.

18. Un kit que comprende: un primer recipiente que contiene un medio acuoso estéril, y opcionalmente también 45 agentes de ajuste de la tonicidad, minerales, vitaminas, antioxidantes; un segundo recipiente que contiene un agente farmacéutico lipófilo y un derivado de un ácido linoleico conjugado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una emulsión de aceite en agua, y opcionalmente que contiene un emulsionante y uno o más de otros componentes opcionales como se describe anteriormente; y opcionalmente instrucciones para la dilución o emulsificación de los contenidos del segundo recipiente con los contenidos del primer

recipiente, en el que dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión.

19. Un kit que comprende: un primer recipiente que contiene un agente farmacéutico lipófilo; un segundo recipiente que contiene una emulsión de aceite en agua que contiene un derivado de un ácido linoleico conjugado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y opcionalmente otros ingredientes tales como emulsionantes; y opcionalmente instrucciones para la dispersión de los contenidos del primer recipiente en los contenidos del segundo recipiente; en el que dicho derivado de dicho ácido linoleico conjugado es un éster y forma al menos un 50 % de la fase de aceite en dicha emulsión.