Una composición de gelatina sólida o semisólida, que comprende:

(a) partículas de al menos un agente activo que tienen un tamaño de partícula promedio eficaz menor que 2000 nm antes de la inclusión en la composición; (b) al menos un estabilizador superficial absorbido sobre la superficie del agente activo; y (c) al menos una sustancia formadora de gel, que exhibe gelificación suficiente para retener agua en exceso en estado sólido o semisólido, en la que la composición comprende desde 5% hasta 97% de agua, basado en el peso total de la composición

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación de dosificación de gelatina sólida o semisólida que comprende un agente activo en nanopartículas. Antes de la incorporación en la forma de dosificación, el agente activo en nanopartículas tiene un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 2 micrómetros.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A. Antecedentes relacionados con composiciones en nanopartículas

Las composiciones de agente activo en nanopartículas, descritas primero en la patente de Estados Unidos nº 5.145.684 (“la patente '684”), son partículas que consisten en un agente activo escasamente soluble que tiene adsorbido sobre o asociado con la superficie del mismo un estabilizador superficial no reticulado. La patente '684 también describe métodos para hacer tales composiciones de agente activo en nanopartículas. Las composiciones en nanopartículas son deseables porque con una disminución en el tamaño de partícula, y un aumento consecuente en el área superficial, una composición es rápidamente disuelta y absorbida a continuación de la administración.

Métodos para hacer composiciones de agente activo en nanopartículas están descritos, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos nos. 5.518.187 y 5.862.999, ambas para “Method for Grinding Pharmaceutical Substances”; la patente de Estados Unidos nº 5.718.388 para “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; y la patente de Estados Unidos nº 5.510.118 para “Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”.

Composiciones de agente activo en nanopartículas también están descritas, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos nos. 5.298.262 para “Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5.302.401 para “Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”; 5.318.767 para “X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”; 5.326.552 para “Novel Formulation for Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Susfactants”; 5.328.404 para Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”; 5.336.507 para “Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”; 5.340.564 para Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”; 5.346.702 para “Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”; 5.349.957 para “Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”;

5.352.459 para “Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5.399.363 y 5.494.683, ambas para “Surface Modified Anticancer Nanoparticles”; 5.401.492 para “Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”; 5.429.824 para “Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”; 5.447.710 para “Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”; 5.451.393 para “X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”; 5.466.440 para “Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5.470.583 para “Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”; 5.472.683 para “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.500.204 para “Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.518.738 para “Nanoparticulate NSAID Formulations”; 5.521.218 para “Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”; 5.525.328 para “Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.543.133 para “Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containig Nanoparticles”; 5.552.160 para “Surface Modified NSAID Nanoparticles”; 5.560.931 para “Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5.565.188 para “Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”; 5.569.448 para “Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Componsitions”; 5.571.536 para “Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5.573.749 para “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.573.750 para “Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”; 5.573.783 para “Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”; 5.580.579 para “Sitespecific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”; 5.585.108 para “Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5.587.143 para “Buthylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”; 5.591.456 para “Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”; 5.593.657 para “Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”;

5.622.938 para “Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”; 5.628.981 para “Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”; 5.643.552 para “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.718.388 para “Continuos Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 5.718.919 para “Nanoparticles Containig the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”; 5.747.001 para “Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”; 5.834.025 para “Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”; 6.045.829 “Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus

(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”; 6.068.858 para “Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”;

6.153.225 para “Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”; 6.165.506 para “New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”; 6.221.400 para “Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors”; 6.264.922 para “Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”; 6.267.989 para “Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”; 6.270.806 para Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”;

6.316.029 para “Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form”; 6.375.986 para “Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”; 6.428.814 para “Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”;

6.431.478 para “Small Scale Mill”; 6.432.381 para “Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”; 6.582.285 para “Apparatus for Sanitary Wet Milling”; y 6.592.903 para “Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”. Además, la solicitud de patente de Estados Unidos nº 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, para “Controlled Release Nanoparticulate Compositions” y la solicitud Internacional nº WO 02/098565, publicada el 12 de diciembre de 2002, describen composiciones de agente activo en nanopartículas.

Composiciones de pequeñas partículas amorfas están descritas, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos...

1. Una composición de gelatina sólida o semisólida, que comprende:

(a) partículas de al menos un agente activo que tienen un tamaño de partícula promedio eficaz menor que 2000 nm antes de la inclusión en la composición;

(b) al menos un estabilizador superficial absorbido sobre la superficie del agente activo; y

(c) al menos una sustancia formadora de gel, que exhibe gelificación suficiente para retener agua en exceso en estado sólido o semisólido,

en la que la composición comprende desde 5% hasta 97% de agua, basado en el peso total de la composición.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que:

(a) la concentración del al menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste en desde 99,5% hasta 0,001%; y/o

(b) la concentración del al menos un estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste en desde 0,5% hasta 99,999%, en peso, basado en el peso seco combinado total del al menos un agente activo y el al menos un estabilizador superficial, no incluyendo otros excipientes; y/o

(c) la concentración de la al menos una sustancia formadora de gel se selecciona del grupo que consiste en desde 0,5% hasta 60%, en peso, basado en el peso total del agente activo, al menos un estabilizador superficial y la al menos una sustancia formadora de gel.

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la sustancia formadora de gel se selecciona del grupo que consiste en una gelatina natural, una gelatina semisintética y una gelatina sintética.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que:

(a) el tamaño de partícula promedio eficaz de las partículas de agente activo se selecciona del grupo que consiste en menor que 1900 nm; y/o

(b) al menos 70% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula menor que el tamaño de partícula promedio eficaz.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composición en nanopartículas de gelatina ha sido moldeada en una forma seleccionada del grupo que consiste en una forma geométrica, una forma de animal, una forma numérica, una forma de carácter y una forma de alfabeto.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composición se formula:

(a) para administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, rectal, vaginal, local, bucal y tópica; y/o

(b) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en formulación de liberación inmediata, formulación de liberación controlada, formulación de fusión rápida, formulación de liberación retardada, formulación de liberación prolongada, formulación de liberación pulsátil y formulación mixta de liberación inmediata y liberación controlada.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el agente activo:

(a) está en la forma seleccionada del grupo que consiste en partículas cristalinas, partículas semicristalinas, partículas semiamorfas, partículas amorfas y una mezcla de las mismas; y/o

(b) es escasamente soluble en al menos un medio líquido, en el que “escasamente soluble” se define como una solubilidad en el medio líquido seleccionada del grupo que consiste en menor que 30 mg/ml.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el medio líquido se selecciona del grupo que consiste en agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano y glicol.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el al menos un agente activo se ha hecho escasamente soluble en al menos un medio líquido por conjugación a una sal u otra sustancia apropiada.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el al menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, agentes anticancerosos, AINE, proteínas, péptidos, nutracéuticos, agentes antiobesidad, corticoesteroides, inhibidores de la elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueadores de beta-adrenorreceptores, productos de la sangre y sustitutos, agentes inotrópicos cardiacos, medios de contraste, supresores de la tos, agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bifosfonatos paratiroideos, prostaglandinas, compuestos radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, xantinas, medicación para el acné, formulaciones de alfa-hidroxi, terapias para la fibrosis quística, terapias para el asma, terapias para el enfisema, terapias para el síndrome de dificultad respiratoria, terapias para la bronquitis crónica, terapias para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para el rechazo de transplantes de órganos, terapias para la tuberculosis y otras infecciones del pulmón, terapias para la enfermedad respiratoria asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, aciclovir, alprazolam, altretamina, amilorida, amiodarona, mesilato de benztropina, bupropion, cabergolina, candesartan, cerivastatina, clorpromazina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproheptadina, delavirdina, desmopresina, diltiazem, dipiridamol, dolasetron, maleato de enalapril, enalaprilato, famotidina, felodipina, furazolidona, glipizida, irbesartan, ketoconazol, lansoprazol, loratadina, loxapina, mebendazol, mercaptopurina, lactato de milrinona, miniciclina, mitoxantrona, mesilato de nelfinavir, nimodipina, norfloxacina, olanzapina, omeprazol, penciclovir, pimozida, tacrolimus, quazepam, raloxifeno, rifabutina, rifampin, risperidona, rizatriptan, saquinavir, sertralina, sildenafil, acetil-sulfisoxazol, temazepam, tiabendazol, tioguanina, trandolapril, triamtereno, trimetrexato, troglitazona, trovafloxacina, verapamilo, sulfato de vinblastina, micofenolato, atovacuona, proguanilo, ceftazidima, cefuroxima, etopósido, terbinafina, talidomida, fluconazol, amsacrina, dacarbazina, tenipósido, y salicilato de acetilo.

11. La composición de la reivindicación 10, en la que el nutracéutico se selecciona del grupo que consiste en suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas, alimentos curativos que tienen efectos médicos o farmacéuticos en el cuerpo, ácido fólico, ácidos grasos, extractos de frutas y vegetales, suplementos vitamínicos, suplementos minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos, té verde, licopeno, alimentos completos, aditivos alimenticios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de las frutas, aceite de onagra, semillas de lino, aceites de pescado y animales marinos y probióticos.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste en un estabilizador superficial iónico, un estabilizador superficial aniónico, un estabilizador superficial catiónico, un estabilizador superficial no iónico y un estabilizador superficial zwitteriónico.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el al menos un estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerina, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerina, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, polioxietilén-alquil-éteres, derivados de polioxietilén-aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilén-sorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído; poloxámeros; poloxaminas; un fosfolípido cargado; sulfosuccinato de dioctilo, ésteres de dialquilo de ácido sulfosuccínico sódico, laurilsulfato sódico, poliétersulfonatos de alquilarilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glucopiranósido; n-decil βD-maltopiranósido; n-dodecil β-D-glucopiranósido; n-dodecil β-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil β-Dglucopiranósido; n-heptil β-D-tioglucósido; n-hexil β-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil β-Dglucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil β-D-glucopiranósido; octil β-D-tioglucopiranósido, lisozima, PEGfosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, copolímeros al azar de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polímeros catiónicos, biopolímeros catiónicos, polisacáridos catiónicos, compuestos celulósicos catiónicos, alginatos catiónicos, compuestos no poliméricos catiónicos, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, poli(metacrilato de metilo)-bromuro de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, dimetilsulfato de polivinilpirrolidonametacrilato de 2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometildihidroxietilamonio, bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, bromuro de decildimetilhidroxietilamonio cloruro de C12-15dimetil-hidroxietilamonio, bromuro cloruro de C12-15dimetil-hidroxietilamonio, cloruro cocodimetilhidroxietilamonio, bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)4amonio, bromuro de laurildimetil-(etenoxi)4amonio, cloruro de N-alquil(C12-18)dimetilbencil

amonio, cloruro de N-alquil(C14-18)dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C12-14)dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio, sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, una sal de trialquil-amonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, 5 cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(C1214)dimetil-1-naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquil-amonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C12 trimetilamonio, bromuros de C15 trimetilamonio, bromuros de C17 trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro 10 de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar

15 catiónico.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la composición es bioadhesiva.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la composición se

redispersa en un medio biorrelevante de forma que las partículas del agente activo tengan un tamaño de partícula 20 promedio eficaz seleccionado del grupo que consiste en menor que 2 µm (micrómetros).

16. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la composición comprende además uno o más excipientes, soportes o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables.

17. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento.